Asma lieve, quanto sono importanti la conta degli eosinofili e i livelli di ossido nitrico esalato nella predizione degli esiti di malattia?

Pneumologia

Nei pazienti con asma lieve, gli effetti della combinazione al bisogno di budesonide-formoterolo sulle riacutizzazioni sono indipendenti dal profilo di alcuni biomarcatori (conta eosinofili, livelli di FeNO). Al contrario, i benefici della terapia di mantenimento con budesonide per via inatoria sono maggiori nei pazienti con conta elevata di eosinofili rispetto ai pazienti con una conta ridotta. Questo il responso di uno studio pubblicato su Lancet Respiratory Medicine che suffraga la tesi dell'importanza della misurazione dei livelli degli eosinofili nella valutazione del rischio e nella selezione del trattamento appropriato, considerando l'ampio spettro delle malattie polmonari ostruttive.

Nei pazienti con asma lieve, gli effetti della combinazione al bisogno di budesonide-formoterolo sulle riacutizzazioni sono indipendenti dal profilo di alcuni biomarcatori (conta eosinofili, livelli di FeNO). Al contrario, i benefici della terapia di mantenimento con budesonide per via inatoria sono maggiori nei pazienti con conta elevata di eosinofili rispetto ai pazienti con una conta ridotta.

Questo il responso di uno studio pubblicato su Lancet Respiratory Medicine che suffraga la tesi dell’importanza della misurazione dei livelli degli eosinofili nella valutazione del rischio e nella selezione del trattamento appropriato, considerando l’ampio spettro delle malattie polmonari ostruttive.

I presupposti dello studio
“Nei pazienti con asma più severo e Bpco, la conta degli eosinofili a livello dell’espettorato si associa ad un maggior rischio di riacutizzazioni di malattia e ad un effetto benefico degli steroidi inalatori (ICS) – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro. – Anche i livelli di FeNO sono associati al rischio di outcome avversi nell’asma, per cui un punteggio composito che li consideri entrambi potrebbe migliorare la predizione futura del rischio in risposta al trattamento nei pazienti con asma severo”.

“Non è ancora chiaro, tuttavia – continuano – se i biomarker sopra citati siano in grado di predire l’effetto degli ICS somministrati regolarmente o al bisogno sugli episodi di riacutizzazione in pazienti con asma lieve”.
Pertanto, l’identificazione di un biomarcatore prognostico e predittivo in questo gruppo particolare di pazienti potrebbe essere molto utile in quanto, nonostante l’efficacia documentata degli ICS a livello di popolazione, molti pazienti sperimentano sintomi in concomitanza con il loro impiego o vanno incontro ad episodi di riacutizzazione e fanno fatica ad aderire al trattamento con questi farmaci su base regolare.

Di qui il nuovo studio, un’analisi per sottogruppi pre-specificata di un trial clinico in aperto precedentemente pubblicato, che si è proposto di valutare l’associazione tra la conta di eosinofili e i livelli di FeNO con gli outcome e la risposta al trattamento per l’asma assegnato.

Il trial, di fase 3 e della durata di 52 settimane, aveva reclutato pazienti con asma lieve e trattamento pregresso solo con SABA (beta2-agonisti a breve durata d’azione), reclutati in  16 centri dislocati in Nuova Zelanda, Regno Unito, Italia o Australia.

Questi erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1 (e stratificazione in base al paese di residenza) a terapia inalatoria con:
- Salbutamolo (SABA) al bisogno (due inalazioni di 100 μg mediante inalatore pre-dosato pressurizzato)
- Budesonide (ICS) come terapia di mantenimento (200 μg bis die mediante inalatore) con l’aggiunta di salbutamolo al bisogno (due inalazioni di 100 μg)
- Budesonide–formoterolo (ICS-LABA) al bisogno (una inalazione di 200 μg budesonide e 6μg formoterolo mediante inalatore).

L’outcome primario del trial era rappresentato dal tasso annuale di riacutizzazioni asmatiche per paziente, mentre per l’analisi pre-specificata si è voluto valutare se i tassi annuali di riacutizzazione asmatica in ciascun gruppo di trattamento fossero significativamente differenti in base alla conta di eosinofili, ai livelli di FeNO e ad un punteggio composito che comprendeva entrambi i biomarcatori.

I risultati dell’analisi
Su 675 pazienti reclutati nel trial, erano noti i dati sulla conta eosinofilica per 656 e i livelli di FeNO per 668 individui.
Considerando i pazienti trattati con salbutamolo al bisogno, la proporzione di pazienti andata incontro a riacutizzazione severa di malattia è aumentata progressivamente all’aumentare della conta degli eosinofili (due [4%] su 49 partecipanti con conta eosinofilica  <0,15×109/l, sei [6%] su 93 partecipanti con conta eosinofilica compresa tra  0,15 e <0,3×109/l, e 15 [19%] su 77 partecipanti con conta  ≥0,3×109/l; p=0,014).

Non sono state documentate interazioni significative tra la conta di eosinofili nel sangue o i livelli di FeNO e l’effetto dalla combinazione budesonide-formoterolo al bisogno rispetto al salbutamolo al bisogno, sia in termini di riacutizzazioni di malattia in toto che di riacutizzazioni severe. Comunque, sono state rilevate interazioni significative tra i sottogruppi di conta eosinofilica e l’effetto della terapia di mantenimento con budesonide più salbutamolo al bisogno rispetto al SABA da solo al bisogno, sia in termini di riacutizzazioni in toto (p=0,0006) che di riacutizzazioni severe di malattia asmatica (p=0,0007).

La terapia di mantenimento con budesonide più salbutamolo al bisogno è risultata più efficace del SABA da solo al bisogno nei pazienti con conta eosinofilica nel sangue pari o superiore a 0,3×109/l, sia in termini di riacutizzazioni in toto (rate ratio=0,13 [IC95%: 0,05–0,33]) che di riacutizzazioni severe (risk odds ratio: 0,11 [0,03–0,45]).

Questa differenza non è stata rilevata per conte di eosinofili nel sangue inferiori a 0,15×109/l (1,15 [0,51–1,28] in termini di riacutizzazioni in toto e 5,72 [0,97–33,60] in termini di riacutizzazioni severe). Infine non sono state registrate interazioni consistenti tra la risposta al trattamento e i livelli di FeNO o il punteggio composito dei due biomarcatori summenzionati.

Le implicazioni future dello studio
Nel complesso, “…I risultati di questo trial clinico condotto in pazienti con asma lieve hanno mostrato che la relazione tra la conta di eosinofili nel sangue e le riacutizzazioni è molto differente a seconda del trattamento considerato (salbutamolo al bisogno,budesonide-formoterolo al bisogno e terapia di mantenimento con budesonide più SABA al bisogno) – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro -. Nello specifico, i benefici in termini di prevenzione degli episodi di riacutizzazione derivanti dalla terapia di mantenimento con budesonide più salbutamolo al bisogno (rispetto al SABA da solo) si sono rafforzati progressivamente con l’aumento della conta eosinofilica. I benefici della combinazione budesonide-formoterolo rispetto al SABA al bisogno da solo per prevenire le riacutizzazioni asmatiche è risultato indipendente dai livelli di base dei biomarcatori”.

“I valori di FeNO – continuano – non sono stati di particolare rilievo prognostico o predittivo degli outcome, e anche il punteggio composito dei due biomarcatori non ha aggiunto nulla alla stratificazione dei pazienti in base alla conta eosinofilica”.

“I risultati – concludono – non forniscono supporto all’impiego degli ICS su base regolare nei pazienti con asma lieve e bassa conta di eosinofili”.

Nicola Casella

Bibliografia
Pavord ID et al. Predictive value of blood eosinophils and exhaled nitric oxide in adults with mild asthma: a prespecified subgroup analysis of an open-label, parallel-group, randomized controlled trial. Lancet 2020
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