Asma non controllato, risultati positivi in fase 3 sulla combinazione inalatoria IND/GLY/MF (QVM149), dispensata mediante device unico

Il trattamento sperimentale con monosomministrazione inalatoria giornaliera QVM149 (indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato, o IND/GLY/MF) si è dimostrato superiore a QMF149 (indacaterolo acetato e mometasone furoato, o IND/MF) nel migliorare il volume espiratorio forzato nel primo secondo (trough FEV1) dopo 26 settimane, raggiungendo l'endpoint primario dello studio clinico di fase III IRIDIUM. Lo ha reso noto Novartis, l'azienda che sta sviluppando il farmaco, in un comunicato rivolto alla stampa

Il trattamento sperimentale con monosomministrazione inalatoria giornaliera QVM149 (indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato, o IND/GLY/MF) si è dimostrato superiore a QMF149 (indacaterolo acetato e mometasone furoato, o IND/MF) nel migliorare il volume espiratorio forzato nel primo secondo (trough FEV1) dopo 26 settimane, raggiungendo l’endpoint primario dello studio clinico di fase III IRIDIUM. Lo ha reso noto Novartis, l’azienda che sta sviluppando il farmaco, in un comunicato rivolto alla stampa (1).

Questo miglioramento della funzionalità polmonare è stato ottenuto in pazienti asmatici nei quali il trattamento con un beta-agonista a lunga durata d'azione/corticosteroide per via inalatoria (LABA /ICS) non garantiva il controllo della patologia. IND/GLY/MF è risultato generalmente ben tollerato, e la sicurezza si è dimostrata comparabile tra i bracci di trattamento.

Che cosa è l’asma non controllato
Si definiscono affetti da asma non controllati quei pazienti che presentano un cattivo controllo della sintomatologia asmatica o soggetti a riacutizzazione frequenti, nonostante le terapie. Alcune linee guida internazionali, come i criteri congiunti ERS/ATS, sviluppati dalla task force congiunta delle due società scientifiche e dal GINA (Global Initiative for Asthma) forniscono delle definizioni esatte di asma non controllato, che dipendono dalla frequenza dei sintomi, dall’impiego di farmaci “reliever”, dalla limitazione delle attività svolte e dalle riacutizzazioni (2,3).

Nonostante le terapie attuali, quasi il 40% dei pazienti asmatici allo stadio GINA 3 e quasi il 45% dello stadio GINA successivo (step 4) presentano una condizione asmatica non controllata (2,4). I pazienti con asma non controllato potrebbero sottostimare la severità di malattia e sono a maggior rischio di riacutizzazioni asmatiche, ospedalizzazione e mortalità (5-7). Alcune barriere ancora invalicabili, come l’adozione di trattamenti non appropriati, le questioni legate alla safety d’impiego degli steroidi orali e il ricorso ancora ridotto ai farmaci biologici hanno creato un unmet medical need nell’asma che attende soluzioni appropriate (8,9).

I farmaci impiegati nello studio
La nuova terapia inalatoria di combinazione è a base di indacaterolo acetato (LABA), glicopirronio bromuro (LAMA) e mometasone furoato (ICS) ed è dispensata mediante device inalatorio unico Breezhaler.

La combinazione di indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato (IND/GLY/MF) è attualmente in fase di sviluppo per il trattamento di pazienti con asma non controllato (la cui vita rimane negativamente influenzata dall'asma nonostante il trattamento in corso con LABA/ICS), e la richiesta di autorizzazione per questa combinazione sperimentale in monosomministrazione inalatoria giornaliera è stata recentemente ammessa all’esame dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA).

Il disegno dello studio IRIDIUM
IRIDIUM è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, che aveva l’obiettivo di mettere a confronto l’efficacia e la sicurezza di QVM149 (combinazione LABA/LAMA/ICS a base di IND/GLY/MF) rispetto a QMF149 (combinazione LABA/ICS a base di IND/MF) in pazienti asmatici. Sono state valutate due dosi differenti di IND/GLY/MF (150/50/80 μg e 150/50/160 μg) versus due dosi corrispettive di IND/MF (150/160 μg e 150/320 μg) in pazienti con asma non controllato, sulla base dei test di funzione polmonare e degli effetti del trattamento sul controllo dell’asma.

Era motivo di inclusione nel trial la presenza di sintomi di asma allo screening, nonostante il trattamento con dosi stabilizzate  (moderate o elevate) di LABA/ICS.

Lo studio ha reclutato 3.092 pazienti asmatici di sesso maschile e femminile e li ha randomizzati, secondo uno schema 1:1:1:1 (approssimativamente 618 pazienti per ciascun braccio di trattamento) ad uno dei trattamenti seguenti:
- IND/GLY/MF 150/50/80 μg (in monosomministrazione giornaliera)
- IND/GLY/MF 150/50/160 μg (in monosomministrazione giornaliera)
- IND/MF 150/160 μg (in monosomministrazione giornaliera)
- IND/MF 150/320 μg (in monosomministrazione giornaliera)
- Salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato (SFC) 50/500 μg (bis die)

Risultati principali
Il trattamento sperimentale con monosomministrazione inalatoria giornaliera QVM149 si è dimostrato superiore a QMF149 nel migliorare la FEV1 a valle dopo 26 settimane, raggiungendo l’endpoint primario dello studio clinico di fase III IRIDIUM.

L'endpoint secondario principale era il miglioramento del punteggio del questionario ACQ-7 (Asthma Control Questionnaire) per IND/GLY/MF rispetto a IND/MF. I trattamenti testati hanno prodotto miglioramenti clinicamente significativi in questa misura di valutazione dei sintomi rispetto al basale alla 26a settimana, ma l’endpoint secondario principale non è stato raggiunto.

Tra gli altri endpoint secondari, IRIDIUM ha indagato la riduzione dei tassi di riacutizzazione dell'asma, ed è stata osservata una sostanziale riduzione dei tassi di riacutizzazione dell'asma da moderato a grave e grave con IND/GLY/MF rispetto a uno standard terapeutico consolidato a base di LABA/ICS (salmeterolo/fluticasone 50/500 µg due volte al giorno).

Le implicazioni dello studio
I risultati iniziali dello studio IRIDIUM dimostrano che QVM149 è in grado di migliorare la funzionalità polmonare in questi pazienti e, potenzialmente, di produrre una sostanziale riduzione dei tassi di riacutizzazione, il che può avere un impatto significativo sulla vita quotidiana delle persone con asma non controllato.

L'incidenza complessiva di eventi avversi (AE) e di AE gravi nello studio IRIDIUM è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento, e coerente con i profili di sicurezza noti dei singoli componenti.

I risultati dettagliati dello studio IRIDIUM saranno presentati in occasione dei prossimi congressi medici.

Intanto, come ricordato in precedenza, la richiesta di autorizzazione per QVM149 è stata accettata per la revisione da parte dell'Agenzia europea per i medicinali all'inizio di quest'anno.

NC

Bibliografia
1) Comunicato stampa
2) Chung KF et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73
3) Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adult and adolescent patients. A GINA pocket guide. 2019. Available from www.ginasthma.org/
4) Fang J et al. Demographic, clinical characteristics and control status of pediatric, adolescent, and adult asthma patients by GINA Step in a US longitudinal cohort. Am J Resp Crit Care Med 2018: 197:A1903
5) Peters SP et al. Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment. Respir Med 2006: 100(7): 1139-1151
6) Katsaounou P et al. Still Fighting for Breath: a patient survey of the challenges and impact of severe asthma. ERJ Open Res 2018: 4(4)
7) Price D et al. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim Care Respir Med 2014: 24: 14009.
8) Price D, et al. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy. 2018: 11: 193-204
9) Albers FC et al. Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: The IDEAL study. J Asthma 2018: 55(2): 152-160.