Pneumologia

Asma, nuove analisi documentano rinnovato interesse per doxofillina #ERS2019

Due nuovi studi, presentati sotto forma di poster nel corso dell'edizione 2019 del congresso ERS a Madrid, hanno fornito nuovi dati a favore dell'impiego di doxofillina, una xantina di sintesi italiana (1984) dotata sia di proprietà broncodilatatrici che antinfiammatorie, con una finestra terapeutica migliore rispetto alle xantine convenzionali come la teofillina.

Due  nuovi  studi,  presentati  sotto  forma  di  poster  nel  corso  dell’edizione  2019  del  congresso  ERS  a  Madrid,  hanno  fornito  nuovi dati a favore dell’impiego di doxofillina, una xantina di sintesi italiana (1984) dotata sia di proprietà broncodilatatrici che  antinfiammatorie,  con  una  finestra  terapeutica  migliore  rispetto alle xantine convenzionali come la teofillina. Questa “seconda giovinezza” del farmaco, deriva dal rinnovato interesse che il mondo degli specialisti in malattie respiratorie sta mostrando in ragione della scoperta di nuovi indizi sul meccanismo d’azione che suggeriscono nuove e interessanti applicazioni cliniche, oltre all’attuale impiego (per ora) autorizzato.

Qualche   informazione   sulla   farmacologia   di   doxofillina
L’azione broncodilatatrice di doxofillina deriva della teofillina, dalla quale differisce per contenere un gruppo dioxalano nella posizione 7. La nuova xantina, inoltre, non ha attività inibitoria sulle fosfodiesterasi (PDE), né modifica nessuna isoforma dell’enzima HDAC (istone deacetilasi, un enzima di particola-re importanza nello spegnimento dei processi di trascrizione genica dei mediatori di infiammazione). Se, dal punto di vista clinico, doxofillina e teofillina sono assolutamente  sovrapponibili,  in  quanto  la  doxofillina  induce  la stessa broncodilatazione indotta dalla teofillina, le due molecole, al contrario,  mostrano  un  profilo  di  sicurezza  estremamente  differente, dovuto ad una ridotta affinità di doxofillina per i recettori A1 e A2 dell’adenosina (non rilevata, invece, con l’altra molecola).

Ciò si traduce, in primis e a livello cardiaco, in una riduzione del rischio di attività aritmogena. Non solo: la ridotta affinità recet-toriale per i recettori adenosinici osservata con doxofillina si traduce  in  un’assenza  di  attività  epilettogena  (documentata,  invece, con teofillina a dosaggi plasmatici neanche troppo elevati). Da ultimo, la doxofillina non viene metabolizzata dal sistema citocromo P450 (a differenza di teofillina): ciò si traduce in un vantaggio  importante,  in  quanto  le  concentrazioni  plasmati-che di doxofillina non sono modificate da interazioni con altri farmaci e con gli alimenti come, invece, si riscontra con la te-ofillina. Pertanto la doxofillina può essere usata con sicurezza in politerapie anche complesse.

Gli studi clinici presentati all’ERS
Primo  studio:  conferme  di  efficacia  e  la  sicurezza  a  lungo  termine di doxofillina nell’asma  (1)
Noto con l’acronimo LESDA (the Long-term clinical trial on the  Efficacy  and  Safety  profile  of  Doxofylline  in  Asthma), questo  trial  clinico  multicentrico  in  aperto,  di  fase  3, aveva  sottoposto  309  pazienti  asmatici  adulti  a  trattamento  con  doxofillina t.i.d per un anno al fine di verificare l’efficacia e la sicurezza d’impiego del farmaco in questi pazienti. L’efficacia della terapia è stata valutata mediante esecuzione periodica di test di funzione polmonare e previa raccomandazione  fatta  dagli  sperimentatori  ai  pazienti  di tenere  traccia  degli  eventi asmatici  occorsi  e  dell’impiego  di  salbutamolo  come farmaco d’emergenza a cadenza mensile. Inoltre, i ricercatori hanno monitorato il tasso di eventi avversi che si sono manifestati nel corso del periodo di osservazione. Dai risultati è emerso come la doxofillina sia stata in grado di migliorare, in modo statisticamente significativo (p<0,05) la varia-zione, rispetto al basale, della FEV1 (+16,2±1,7%). Inoltre,  è  stata  rilevata  una  riduzione  significativa  (p<0,05)  del tasso medio di eventi asmatici da 1 mese (mese 1: 1,6±0,1 eventi/die) ad un anno (1,3±0,2 eventi/die). Da ultimo, last but not least, la doxofillina ha ridotto anche in modo significativo  il  ricorso  a  salbutamolo (mese  1:  2,8±0,2 puff/die; mese 12: 1,13±0,3 puff/die). Per  quanto  riguarda  la  safety,  gli  eventi  avversi  più  comune-mente riferiti sono stati la nausea (15%), la cefalea (14%), l’insonnia (11%) e la dispepsia (10%). Non sono stati documentati, invece, né eventi avversi seri né decessi sia durante che subito dopo la fine dello studio.

Secondo  studio:  metanalisi  suffraga  vantaggio  doxofillina  vs. teofillina sia in termini di efficacia che di sicurezza (2)
I ricercatori hanno estratto i dati relativi a 696 pazienti asma-tici inclusi in 4 trial clinici controllati e randomizzati, pubbli-cati tra il 2015 e il 2018. Dalla conduzione delle metanalisi standard e di quelle a rete è  emerso  che  la  doxofillina  era  significativamente  più  effi-cace  della  teofillina  (p<0,05)  nel  ridurre  gli  episodi  asmatici  giornalieri (differenza media= − 0,14, IC95%:-0,27 – 0,00) come pure il rischio di eventi avversi (RR= 0,76; IC95%=0,59–0,99). Non solo: doxofillina è risultata efficace quanto teofillina nel migliorare la funzione polmonare (FEV1), mentre è emerso un vantaggio del primo farmaco sul secondo in termini di riduzio-ne del ricorso a salbutamolo come farmaco di emergenza

Nel  complesso,  doxofillina  è  risultata,  nell’ordine,  più  effica-ce di teofillina e di placebo. Quanto alla safety, doxofillina ha avuto un profilo favorevole immediatamente dopo placebo e, invece, più elevato rispetto a teofillina.

Le implicazioni di questi studi
Doxofillina  si  configura  come  un’opzione  terapeutica  add  on  (NdR: quindi da utilizzare in associazione con i farmaci disponibili per il trattamento dell’asma e, si spera in futuro, della Bpco) in grado di dare un vantaggio in termini di broncodilatazione e di effetto anti-infiammatorio (e steroid-sparing). Dunque, il farmaco  si  posiziona  soprattutto nel  trattamento  del  paziente  re-spiratorio non controllato, condizione in cui il farmaco può es-sere di ausilio per migliorare l’aderenza e i risultati della terapia nei pazienti affetti da malattie cronico ostruttive. In  un  momento  in  cui  disponiamo  di  una  nutrita  serie  di  dispositivi  inalatori  e  for-mulazioni di farmaci disponibili per il trattamento di asma e Bpco, spesso associati a scarsa aderenza, è auspicabile incoraggiare  l’uso  di  un  farmaco  attivo  per  via  orale  che  è  sicuro,  efficace  e  relativamente  economico, come la doxofillina, in particolare per  quei  pazienti  con  asma  e  (prossima-mente) Bpco che trovano gli inalatori difficili da usare o che non ricevono un controllo adeguato da altri classi di farmaci.

Nicola Casella

Bibliografia
1)  Cazzola  M  et  al.  A  long-term  efficacy  and  safety  study of doxofylline in the treatment of asthma. ERS 2019; Abstract 2533

2) Rogliani  P  et  al.  Efficacy  and  safety  profile  of  doxofylline  compared  to  theophylline  in  asthma:  a  meta-analysis. ERS 2019; Abstract 4257


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