Asma, ribadito buon profilo di safety di combinazione farmacologica LABA-ICS

Adesso sono risultati di uno studio di safety post-marketing richiesto dalla FDA statunitense a ribadirlo: i pazienti adulti e adolescenti asmatici, trattati con la terapia di combinazione formoterolo/budesonide (LABA-ICS) non sono a maggior rischio di eventi avversi (AE) seri legati all'asma rispetto ai pazienti trattati solo con budesonide.

Adesso sono risultati di uno studio di safety post-marketing richiesto dalla FDA statunitense a ribadirlo: i pazienti adulti e adolescenti asmatici, trattati con la terapia di combinazione formoterolo/budesonide (LABA-ICS) non sono a maggior rischio di eventi avversi (AE) seri legati all'asma rispetto ai pazienti trattati solo con budesonide.

Lo studio multicentico, in doppio cieco, della durata di 26 settimane, condotto dall'azienda responsabile dello sviluppo di questa terapia di combinazione a dosi fisse (AstraZeneca), ha incluso ben 11.700 pazienti con asma di grado moderato-severo, trattati con la combinazione LABA-ICS suddetta o con budesonide da solo.
 NEJM.
Lo studio è stato pubblicato su NEJM.

Perchè questo studio?
Tutto nasce da una richiesta formulata dall'ente regolatorio statunitense (FDA), nel 2009, di chiedere alle aziende farmaceutiche responsabili dello sviluppo di prodotti a base di LABA la conduzione di analisi di safety a seguito della pubblicazione dei risultati di 2 ampi studi – il Serevent Nationwide Surveillance Trial (2) e lo SMART trial (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) (3) che avevano documentato un incremento della mortalità legata all'asma a seguito dell'utilizzo di LABA.

Lo scorso mese di marzo, GSK ha pubblicato i risultati del suo studio richiesto dalla FDA, che ha dimostrato l'assenza di rischi maggiori di eventi seri legati all'asma in pazienti trattati con la terapia di combinazione LABA/fluticasone rispetto al fluticasone da solo (4).

Lo studio appena pubblicato è il secondo dei 3 studi attesi. Quando sarà pubblicato anche il terzo, verrà effettuata una metanalisi dei 3 studi richiesti dalla FDA.

Disegno dello studio e risultati principali
Il nuovo studio ha incluso pazienti con asma persistente di età uguale o superiore ai 12 anni, in terapia gionaliera con farmaci anti-asma. Tutti i pazienti inclusi nello studio avevano sperimentato da una a 4 esacerbazioni di malattia asmatica nell'anno precedente l'inclusione nel trial.

Non erano ammessi a partecipare a questo trial, invece, quei pazienti con asma severo potenzialmente letale.

L'endpoint primario dello studio era costituito dal tempo al primi evento serio legato all'asma (endpoint composito di mortalità, intubazione ed ospedalizzazione).

La non inferiorità della terapia di combinazione budesonide-formoterolo rispetto alla monoterapia con budesonide era definita sulla base del limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% relativo al rischio dell'endpoint primario di safety <2.

L'endpoint primario di efficacia, invece, era dato dal tempo alla prima esacerbazione asmatica.

Su 11.693 pazienti reclutati nello studio, della durata di 26 settimane, 5.846 sono stati trattati con la combinazione LABA-ICS e 5.847 con l'ICS in monoterapia.

I risultati ottenuti hanno documentato il manifestarsi di AE seri legati all'asma in 43 pazienti randomizzati al trattamento con LABA/ICS e in 49 pazienti randomizzati al trattamento con l'ICS da solo (HR=1,07; IC95%=0,70-1,65).

Il rischio di avere un'esacerbazione asmatica, invece, è stato, in percentuale, inferiore del 16,5% nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione LABA/ICS rispetto alla monoterapia con ICS (HR= 0,84; IC95%=0,74-0,94).

Mentre i tassi di AE seri sono risultati pressochè sovrapponibili nei 2 gruppi in studio, sono stati registrati due decessi legati ad asma nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione LABA/ICS e 9 nel gruppo sottoposto a monoterapia con ICS (6 decessi per tutte le cause nel primo gruppo vs 8 nel secondo).

Riassumendo
I risultati del trial “...hanno documentato la non-inferiorità della terapia di combinazione budesonide-formoterolo, rispetto a budesonide, in merito al rischio di AE seri legati all'asma in pazienti adulti e adolescenti con asma di grado moderato-severo – scrivono gli autori nelle conclusioni dello studio”.

Tuttavia, dal momento che i pazienti con una storia pregressa di AE seri legati all'asma erano stati esclusi in partenza dal trial, i ricercatori ricordano come i risultati ottenuti non possano essere estrapolati a questi pazienti.

Un altro limite intrinseco dello studio, citato dai ricercatori, riguarda il tasso elevato di adesione alla terapia prescritta in entrambi i gruppi in studio, attribuito al frequente contatto tra gli sperimentatori e i pazienti, agevoltato da sistemi di alert telefonici.

E' possibile invece, ipotizzano gli autori dello studio, che una minore aderenza al trattamento avrebbe determinato un incremento del numero di AE seri legati all'asma effettivamente documentati.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Peters SP, et al "Serious asthma events with budesonide plus formoterol vs. budesonide alone" N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1511190
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2) Castel W et al. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ. 1993 Apr 17;306(6884):1034-7.
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3) Nelson HS et al. The Salmeterol Multicente.r Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest. 2006 Jan;129(1):15-26.
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4) https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=20891