Asma, Risultati promettenti in fase 3 per masitinib nelle forme severe di malattia #ERS2020

Pneumologia

Uno studio di fase 3 presentato nel corso di una sessione virtuale del congresso annuale ERS ha documentato che il tasso di riacutizzazioni di asma severo si riduce in modo significativo dopo 36 settimane di trattamento con masitinib per os. Masitinib, a livello farmacologico, Ŕ una "small molecule" avente come bersaglio tre tirosin chinasi (KIT, LYN e FYN) coinvolte nella funzionalitÓ delle cellule dendritiche, epiteliali e delle mastocellule, tipologie cellulari implicate a vario titolo nei meccanismi patogenetici dell'asma.

Uno studio di fase 3 presentato nel corso di una sessione virtuale del congresso annuale ERS ha documentato che il tasso di riacutizzazioni di asma severo si riduce in modo significativo dopo 36 settimane di trattamento con masitinib per os.

Masitinib, a livello farmacologico, è una “small molecule” avente come bersaglio tre tirosin chinasi (KIT, LYN e FYN) coinvolte nella funzionalità delle cellule dendritiche, epiteliali e delle mastocellule, tipologie cellulari implicate a vario titolo nei meccanismi patogenetici dell’asma.

Uno studio proof-of-concept di piccole dimensioni aveva già dimostrato la capacità di questa molecola di migliorare il controllo dell’asma steroido-dipendente. Su questi presupposti è nato il nuovo studio che ha valutato il trattamento con masitinib orale (6 mg/die) dell’asma severo persistente nonostante il trattamento con steroidi orali (>5 mg/die) e le combinazioni ICS/LABA a dosaggio elevato.

Lo studio: disegno e outcome
Lo studio, avente uno schema di randomizzazione 2:1, ha sottoposto, rispettivamente, 240 e 115 pazienti a trattamento con masitinib o placebo. La fase di trattamento dello studio, della durata di 36 settimane, è stata iniziata dopo una fase di run-in in singolo cieco con placebo della durata di 2 settimane.

L’endpoint primario era rappresentato dalla riduzione del tasso annualizzato di riacutizzazioni asmatiche severe durante l’intero periodo di esposizione al trattamento.

Nel dettaglio, l’evento di riacutizzazione severa era definito dal peggioramento dell’asma, con conseguente ospedalizzazione o incremento della dose di mantenimento di corticosteroidi per un periodo superiore ad almeno 3 giorni.

Tra gli endpoint secondari valutati vi erano, invece, la FEV1, la FVC, il punteggio riportato al test di controllo dell’asma (ACT) e quello relativo alla qualità di vita legata alla condizione asmatica (AQLQ).
In aggiunta a questa coorte di pazienti, i ricercatori hanno consideratp una seconda coorte, costituita da 271 pazienti assegnati a trattamento con masitinib e da 133 pazienti assegnati a trattamento con placebo, per l’analisi di safety.

Risultati principali
Alla dose giornaliera di 6 mg/kg, masitinib si è dimostrato efficace nei pazienti con asma severo persistente, non controllato nonostante il trattamento con steroidi inalatori, LABA o steroidi orali, indipendentemente dal conta di eosinofili del sangue al basale.

Nello specifico, i 240 pazienti del braccio di trattamento con masitinib hanno sperimentato una riduzione significativa del 35% del tasso di riacutizzazioni severe, rispetto ai 115 pazienti del gruppo placebo [rate ratio (RR)= 0,64; IC95%=0,47 – 0,90; p = 0,0103).

I pazienti con la dipendenza maggiore dal trattamento con steroidi orale – dose cumulativa assunta >1.500 mg – sono quelli che meglio hanno beneficiato del trattamento con l’inibitore di tirosin chinasi, con una riduzione delle riacutizzazioni pari al 72%.

Non solo: nel sottogruppo di pazienti con conta di eosinofili al basale pari o superiore a 150 cellule/µL, i 181 pazienti del gruppo masitinib hanno presentato una riduzione significativa del 38% del tasso di riacutizzazioni severe, rispetto agli 87 pazienti del gruppo placebo (RR= 0,62; IC95%= 0,42-0,91; p=0,0156).

A 96 settimane, i pazienti trattati con masitinib hanno mostrato una variazione quadratica media della FEV1 rispetto al basale di entità maggiore rispetto al placebo (0,0989 vs 0,0314, rispettivamente; RR= 0,0675; IC95%=0,0125-0,1225; p=0,016).

Dati di safety
Passando alla safety, la proporzione di pazienti  che ha presentato almeno un evento avverso è stata pari all’83,4% nel gruppo trattato con masitinib vs. 82% nel gruppo placebo.

I tassi di eventi avversi seri nei due gruppi sono stati pari, invece, al 17,7% e al 16,5%.

Implicazioni dello studio
Masitinib, a differenza dei trattamenti correnti dell’asma severo non controllato che sono indirizzati, generalmente, verso quei pazienti con livelli più elevati di eosinofili del sangue, si caratterizza per l’essere efficace indipendentemente dalla conta di eosinofili (nonostante un’efficacia maggiore nel sottogruppo di pazienti con conta ≥150 cellule/μL). Inoltre, ha il vantaggio di poter essere assunto per os, anziché mediante trattamento iniettivo.

Per quanto solo una percentuale di pazienti compresa tra il 3% e il 10% sia affetta dalla forma severa di malattia asmatica, è questa che rende conto, si stima, di quasi il 60% dei costi totali sostenuti per la gestione di questa malattia.

I risultati di questo studio sono intriganti in quanto, fino ad ora, non disponiamo di agenti farmacologici efficaci per il trattamento dell’asma severo di tipo 1.

“I trattamenti che, fino ad ora, abbiamo per questa tipologia asmatica – spiegano i ricercatori – sono rappresentati dai LAMA, dagli steroidi orali a cadenza giornaliera oppure ogni 2 giorni, e dal ricorso ad una procedura chirurgica nota come termoplastica bronchialde. Per questa ragione, non abbiamo effettivamente un farmaco per os efficace per quei pazienti con bassi livelli di eosinofili”.

Pur sottolineando che questo farmaco non guarisce ma tiene sotto controllo la cronicità di questa condizione, gli autori dello studio ne hanno sottolineano un aspetto peculiare importante, secondo il quale masitinib agisce soprattutto sull’infiammazione non eosinofila, a differenza degli altri farmaci biologici che hanno come bersaglio l’infiammazione scatenata dagli eosinofili.

Inoltre, aggiungono, questo farmaco potrebbe avere un suo spazio anche nell’asma eosinofilico, dove si può fare ancora di più in termini di riduzione dei tassi di riacutizzazione asmatica (ridotti del 50-60% con i farmaci biologici attualmente disponibili).

NC

Bibliografia
European Respiratory Society (ERS) International Congress 2020: Abstract 4612. Presented September 8, 2020.

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