Asma severo eosinofilico, benralizumab efficace e sicuro anche nel lungo periodo #ERS2018

Pneumologia

Nei pazienti con asma grave eosinofilico non controllato, il trattamento aggiuntivo con benralizumab si è dimostrato efficace e sicuro a lungo termine. Nel 74% dei soggetti trattati in modo continuativo non ha comportato nessuna esacerbazione nel secondo anno di trattamento e la tollerabilità è stata coerente con quella degli studi precedenti. Sono i risultati dello studio di estensione di fase III BORA, presentati al congresso internazionale della European Respiratory Society (ERS) che si è tenuto a Parigi.

Nei pazienti con asma grave eosinofilico non controllato, il trattamento aggiuntivo con benralizumab si è dimostrato efficace e sicuro a lungo termine. Nel 74% dei soggetti trattati in modo continuativo non ha comportato nessuna esacerbazione nel secondo anno di trattamento e la tollerabilità è stata coerente con quella degli studi precedenti. Sono i risultati dello studio di estensione di fase III BORA, presentati al congresso internazionale della European Respiratory Society (ERS) che si è tenuto a Parigi.

«E’ uno studio importante, se teniamo conto della necessità di avere dei dati a lungo termine di efficacia e sicurezza dei farmaci biologici, e sicuramente anche di benralizumab che, almeno in Italia, sta arrivando sul mercato e certamente rappresenterà un’importante opportunità terapeutica per i pazienti con asma severo eosinofilico» ha sottolineato Andrea Matucci dell’Ospedale Careggi di Firenze.

«Il messaggio di efficacia che emerge dallo studio riguarda anche la capacità di ridurre o azzerare la dose di steroidi orali che questi pazienti assumono a dosaggi elevati, spesso in cronico o comunque con cicli ripetuti» ha continuato. «I pazienti che possono beneficiare di questa terapia sono quelli con asma severo eosinofilico, la forma più diffusa, che fanno uso di steroidi, hanno esacerbazioni e che non raggiungono un controllo della malattia nonostante l’impiego di terapie massimali secondo le linee guida internazionali».

Lo studio BORA
BORA è uno dei sei trial di fase III del programma WINDWARD per benralizumab nell’asma grave, che include anche gli studi SIROCCO, CALIMA, ZONDA, BISE e GREGALE. BORA è un trial di estensione di fase III randomizzato, a doppio cieco, in parallelo, per i pazienti con asma grave eosinofilico che hanno completato uno dei tre trial principali, SIROCCO, CALIMA o ZONDA.

L’analisi attuale include i risultati di 1.926 pazienti dai due studi controllati verso placebo, SIROCCO (48 settimane) e CALIMA (56 settimane). I pazienti hanno continuato per ulteriori 56 settimane il trattamento aggiuntivo con benralizumab 30 mg sottocute ogni 4 settimane (Q4W) o 8 settimane (Q8W, prime tre dosi ogni 4 settimane) oppure, quelli che in precedenza avevano ricevuto il placebo, sono stati nuovamente randomizzati 1:1 per essere trattati con benralizumab Q4W o Q8W.

Le analisi aggiuntive del trial BORA, tra cui il trattamento fino a 108 settimane negli adolescenti, saranno disponibili nella seconda metà del 2019.

Migliore funzionalità polmonare e controllo dell’asma
Nello studio BORA, benralizumab somministrato per 56 ulteriori settimane ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità sovrapponibile a quello osservato in SIROCCO e CALIMA, senza che si sia verificato alcun aumento della frequenza di eventi avversi gravi, confermando quindi nel corso del secondo anno di trattamento i risultati già ottenuti. I pazienti che erano stati trattati con placebo negli studi precedenti e che successivamente hanno ricevuto benralizumab in BORA, hanno mostrato esiti coerenti con quelli osservati nei pazienti trattati con il farmaco.

Il 74% dei pazienti con una conta degli eosinofili nel sangue di almeno 300 cellule/μL (la popolazione dell’endpoint primario di efficacia) e che aveva ricevuto in modo continuativo benralizumab ogni otto settimane, inizialmente nel corso degli studi SIROCCO o CALIMA e successivamente in BORA, non ha presentato alcuna esacerbazione nell’anno di trattamento e ha mantenuto i miglioramenti della funzionalità polmonare e nel controllo dell’asma.

«I risultati dello studio BORA sono estremamente incoraggianti per i pazienti affetti da asma grave eosinofilico e per il loro bisogno di ricevere un trattamento che dimostri un’efficacia sostenuta nel tempo, per controllare la propria condizione clinica con un buon profilo di sicurezza anche nel lungo periodo», ha commentato Matucci. «Tali dati confermano ulteriormente l’efficacia e il profilo di sicurezza del benralizumab, già largamente dimostrato negli studi registrativi precedentemente pubblicati».

I miglioramenti complessivi nella funzione polmonare, nel controllo dell’asma e i punteggi di qualità della vita legati all’asma e alle condizioni generali di salute sono stati confermati nei pazienti trattati in modo continuativo e i risultati sono migliorati nei pazienti che avevano ricevuto il placebo nei precedenti studi. È inoltre stata mantenuta una riduzione quasi completa degli eosinofili.

Meno riacutizzazioni e migliore qualità della vita
La percentuale complessiva annua di esacerbazioni nei pazienti con conta eosinofilica nel sangue uguale o maggiore a 300 cellule/μL che hanno assunto benralizumab in modo continuativo ogni 8 settimane era coerente con quanto riscontrato negli studi precedenti (0,46 in BORA; 0,65 e 0,66 rispettivamente in SIROCCO e CALIMA).

«Benralizumab ha mostrato nei trial di fase III di essere altamente efficace nel più che dimezzare gli eventi acuti importanti in questi pazienti con asma grave, cioè le riacutizzazioni severe», ha detto ai microfoni di PharmaStar Pierluigi Paggiaro, dell’Università di Pisa. «C’è una stretta associazione tra il numero di riacutizzazioni e la cattiva qualità della vita, come anche c’è relazione con il declino progressivo della funzione polmonare, quindi dimezzare gli episodi di riacutizzazione vuol dire veramente avere un impatto sulla qualità della vita estremamente elevato».

Buona sicurezza nel lungo periodo
Anche gli outcome di sicurezza in BORA sono stati coerenti con quelli di SIROCCO e CALIMA, con meno del 3% dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. In tutti e tre gli studi, più dei due terzi dei pazienti ha avuto effetti avversi, come reazioni al sito di iniezione e ipersensibilità.

«Nello studio BORA viene prolungato a due anni il trattamento, quindi ci dà la possibilità innanzitutto di confermare l’elevata efficacia del farmaco, ma quando parliamo dei farmaci biologici un altro dei concetti fondamentali che i clinici vogliono sicuramente conoscere è relativo alla sicurezza di impiego, e questi dati sono assolutamente confortanti», ha sottolineato Matucci.

«Le persone sono preoccupate nel somministrare un anticorpo monoclonale per un lungo periodo di tempo, per via della possibilità di infezioni, in particolare malattie parassitarie, quindi penso che l'aspetto della sicurezza di benralizumab sia stato molto rassicurante», ha detto l’autore dello studio William Busse, dell'Università del Wisconsin-Madison. «Circa il 75% dei pazienti trattati ogni 8 settimane non ha avuto esacerbazioni durante il secondo anno di trattamento».

Un meccanismo d’azione diverso
«Uno dei motivi di maggior interesse sulla molecola riguarda la capacità, a differenza di altri biologici che agiscono sull’interleuchina-5 (IL-5) circolante - il più importante fattore di differenziazione degli eosinofili - di riconoscere e legare la catena α del recettore della IL-5», ha spiegato Matucci. «L’interazione induce l’apoptosi degli eosinofili, cioè la morte cellulare programmata, quindi rappresenta per così dire una strategia diretta nei confronti di queste cellule e da questo ne deriva sicuramente l’efficacia clinica».

Gli eosinofili sono un tipo di globuli bianchi facenti parte del sistema immunitario, presenti in quantità elevate in circa la metà dei pazienti con asma grave. Alti livelli di eosinofili incidono sull’infiammazione e sull’ipersensibilità delle vie aeree, con un peggioramento della gravità e dei sintomi dell’asma, una riduzione della funzionalità polmonare e un aumento del rischio di esacerbazioni.

«Benralizumab agisce anche su un’altra popolazione cellulare importante, le “innate lymphoid cells di tipo 2”, una importante sorgente di IL-5, quindi ha un meccanismo di azione complesso, pleiotropico» ha aggiunto Matucci.

Il farmaco è disponibile come iniezione sottocutanea a dose fissa, in una siringa preriempita da somministrare una volta ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e poi una volta ogni 8 settimane. E’ attualmente in studio anche per la poliposi nasale grave.

Asma grave non controllato
L’asma colpisce circa 339 milioni di persone in tutto il mondo. Fino al 10% dei casi di asma sono gravi, con esacerbazioni incontrollate nonostante l’utilizzo di alte dosi di farmaci antiasmatici standard e possono richiedere l’utilizzo cronico di corticosteroidi orali (OCS).

L'asma grave non controllato è una forma debilitante e potenzialmente fatale della malattia, per la quale i pazienti subiscono frequenti esacerbazioni e presentano notevoli limitazioni della funzionalità polmonare e della qualità della vita. Presenta inoltre un rischio di mortalità più elevato rispetto all’asma grave in generale.

Può portare a una dipendenza dagli OCS, con un'esposizione sistemica che può causare effetti avversi gravi nel breve e nel lungo periodo, tra i quali aumento di peso, diabete, osteoporosi, glaucoma, ansietà, depressione, malattie cardiovascolari e immunodepressione. Comporta anche un onere fisico e socio-economico significativo e, nonostante riguardi solo il 10% della popolazione asmatica, rappresenta il 50% dei costi associati all’asma.

Le caratteristiche cliniche associate al fenotipo eosinofilico che possono fungere da marcatori per una maggiore efficacia della terapia mirata nell’asma grave includono: conta eosinofilica basale elevata, un alto numero di pregresse esacerbazioni, l’utilizzo cronico di OCS e una storia di poliposi nasale.

Bibliografia

O'Byrne P et al. Late Breaking Abstract - Risk of a severe exacerbation following higher reliever use: post-hoc analysis of SYGMA 1 in mild asthma. European Respiratory Society (ERS) International Congress 2018: Abstract OA1680.

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