Asma severo eosinofilico ed efficacia di mepolizumab, nuove analisi dagli studi COMET e REALITI-A #ERS2020

Pneumologia

Il trattamento ininterrotto a lungo termine con mepolizumab, inibitore di IL-5, protegge dal peggioramento dell'asma in misura maggiore rispetto all'interruzione del farmaco. Inoltre, in linea con osservazioni precedenti, il farmaco ha migliorato in modo sostenuto fino ad un anno la funzione polmonare dei pazienti affetti da asma severo eosinofilico. Queste le conclusioni di un'analisi post-hoc del trial COMET (1) e dello studio REALITI-A (2,3) (quest'ultimo condotto nella pratica clinica reale), presentati nel corso del congresso annuale ERS.

Il trattamento ininterrotto a lungo termine con mepolizumab, inibitore di IL-5, protegge dal peggioramento dell’asma in misura maggiore rispetto all’interruzione del farmaco. Inoltre, in linea con osservazioni precedenti, il farmaco ha migliorato in modo sostenuto fino ad un anno la funzione polmonare dei pazienti affetti da asma severo eosinofilico. Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc del trial COMET (1) e dello studio REALITI-A (2,3) (quest’ultimo condotto nella pratica clinica reale), presentati nel corso del congresso annuale ERS.

Di seguito, ecco una panoramica dei due studi presentati al Congresso.

Analisi post-hoc studio COMET 
Obiettivi
Il peggioramento dell’asma, indicato da alcuni fattori quali l’incremento del ricorso ai farmaci di soccorso, l’aumento della sintomatologia e la riduzione della funzione polmonare, possono portare a riacutizzazioni asmatiche.

Nei pazienti con asma severo eosinofilico è stato documentato il beneficio e la tollerabilità a lungo termine di mepolizumab nel ridurre le riacutizzazioni asmatiche e migliorare altro outcome legati alla malattia.

Lo studio COMET 
Essendo stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di mepolizumab nell’asma severo eosinofilico, lo studio COMET, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato vs. gruppo placebo e condotto per gruppi paralleli, si è proposto di esaminare gli outcome dopo continuazione o interruzione del trattamento con il farmaco nel lungo termine.

I pazienti eleggibili al trattamento erano stati sottoposti a trattamento continuo con mepolizumab per  ≥3 years (in assenza di gap di trattamento uguali o superiori alle 12 settimane) ed erano rimasti a terapia di controllo dell’asma.

Questi pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento continuo con mepolizumab 100 mg sottocute a cadenza mensile per un anno o a sospendere il trattamento con il farmaco e passare, mediante switch, a placebo. Il protocollo dello studio prevedeva che si potesse ritornare  in aperto al trattamento con mepolizumab dopo una riacutizzazione di malattia.

L’endpoint primario era rappresentato dalla primo episodio di riacutizzazione clinicamente significativo (necessitante di trattamento con steroidi sistemici, visita In Pronto Soccorso o ospedalizzazione).

Tra gli endpoint secondari previsti vi erano:
- il tempo alla riduzione del controllo dell’asma sulla base del test ACQ-5 (incremento di questo punteggio 0.5-points rispetto al basale
- Il tempo alla prima riacutizzazione necessitante di visita in Pronto Soccorso/ospedalizzazione
- Il rapporto tra le conte degli eosinofili nel sangue rispetto al basale.

I risultati presentati nel corso del congresso annuale dell’American Thoracic Society, tenutosi anch’esso in modalità virtuale, hanno dimostrato che i pazienti che avevano interrotto il trattamento con mepolizumab da almeno 3 anni mostravano un incremento del tasso di riacutizzazioni di malattia e una riduzione del controllo dell’asma rispetto a quelli che avevano continuato il trattamento con il farmaco.

In questa analisi post-hoc dello studio presentata al Congresso ERS sono stati meglio dettagliati i risultati relativi all’endpoint composito  “peggioramento dell’asma” nei pazienti che avevano interrotto, anziché continuato, il trattamento con mepolizumab.

L’endpoint composito del “peggioramento dell’asma” era calcolato sulla base dell’impiego di farmaci di soccorso (NdR: incremento uguale o superiore al 50% del loro impiego), del punteggio giornaliero dei sintomi dell’asma, dei risvegli nel corso della notte (NdR: necessitante del ricorso a farmaci di soccorso) e del picco di flusso espiratorio (PEM) mattutino (NdR: riduzione uguale o superiore al 30% rispetto al basale).

Risultati principali
L’analisi ha mostrato che i pazienti che avevano interrotto il trattamento con mepolizumab mostravano un incremento della conta di eosinofili nel sangue che si manifestava in parallelo con un incremento del rischio di peggioramento dell’asma rispetto a quelli che non avevano interrotto la terapia con il farmaco biologico.

Nello specifico, mentre nei primi la conta eosinofilica ha raggiunto dopo sole 12 settimane il numero di 270 cellule/µl, nell’altro gruppo si è mantenuta pressochè costante nel corso delle 52 settimane dello studio, attestandosi sul numero di 60 cellule/µl.

Al contempo, il rischio percentuale di peggioramento dell’asma ad un anno è stato quantificato pari al 51,7% nei pazienti che avevano interrotto il trattamento con mepolizumab rispetto al 35% nei pazienti che avevano continuato la terapia (HR:1,71; IC95%: 1,17-2,52; p=0,006).

Analizzando, invece, le singole componenti alla base dell’outcome “peggioramento dell’asma”, è emerso che i pazienti che interrompevano il trattamento con mepolizumab mostravano un incremento statisticamente significativo del rischio di peggioramento dell’asma (come nel caso dell’endpoint composito) in relazione al ricorso ai farmaci di soccorso e al picco di flusso espiratorio mattutino.

Nello specifico, gli HR del rischio di peggioramento dell’asma derivanti dall’interruzione del trattamento con mepolizumab erano pari a:
- 1,71 (IC95%: 1,17-2,52; p<0,05) per l’endpoint composito
- 1,36 (IC95%: 1-1,84; p<0,05) per la componente “impiego farmaci di soccorso” dell’endpoint composito
- 1,77 (IC95%: 1,21-2,59; p<0,05) per la componente “picco di flusso espiratorio mattutino” dell’endpoint composito

Riassumendo
In conclusione, i risultati di quest’analisi post-hoc dello studio COMET hanno mostrato che l’incremento del ricorso giornaliero a salbutamolo come farmaco di soccorso e la riduzione del picco di flusso espiratorio mattutino sono le componenti che hanno maggiormente contribuito all’osservazione del peggioramento dell’asma nei pazienti che hanno interrotto da lungo tempo (almeno 3 anni) il trattamento con mepolizumab rispetto a quelli che avevano continuato la terapia con il farmaco biologico. Lo studio ha anche confermato che il peggioramento dell’outcome composito andava in parallelo con l’incremento della conta di eosinofili nel sangue. Tali risultati, pertanto, suffragano l’opportunità di non sospendere il trattamento con mepolizumab perché in questo modo si previene il peggioramento dell’asma severo eosinofilico.

Analisi post-hoc studio REALITI-A
Lo studio REALITI-A: importanza degli studi real-life
I trial clinici come è noto, sono universalmente considerati il gold standard per la valutazione dell’efficacia dei trattamenti.  Il  loro  principale  punto  di  forza  è  che,  attraverso  la  pratica della randomizzazione, sono in grado di evitare sbilanciamenti tra i gruppi messi a confronto: per questa ragione, le differenze osservate tra gruppi relative agli outcome alla fine del trial sono ascrivibili proprio agli effetti del trattamento. La loro debolezza, invece, è legata alla limitata generalizzazione dei risultati alla popolazione reale in quanto, in base al loro disegno, i trial tendono a reclutare popolazioni di pazienti altamente  selezionate.  Dato  che gli  esseri  umani sono  biologicamente eterogenei, questi non reagiscono in modo uniforme ai trattamenti farmacologici. Ne consegue che i risultati osservati in una determinata popolazioni possono essere applicati solo  a  quella  e  non  estrapolati  ad  altre,  senza  ricorrere  a  test  complementari.

Gli  studi  real  world  sono  disegnati  allo  scopo  di  testare  l’efficacia e la sicurezza di un farmaco rispetto ad altri trattamenti esistenti nella pratica clinica reale anziché in un setting strettamente controllato, tipico dei trial clinici randomizzati. I pazienti di questi studi, per esempio, non soggiacciono a criteri di esclusione molto restrittivi (dovuti alla presenza di più condizioni  morbose  concomitanti).  Per  queste  ragioni,  i  loro risultati si applicano a popolazioni di pazienti più eterogenee e, quindi, più vicine alla popolazione di pazienti visitata nella pratica clinica reale.

Uno di questi studi real-life è lo studio REALITI-A, che ha confermato la  capacità  di  mepolizumab, nella formulazione standard sottocute, di ridurre in modo significativo le riacutizzazioni di malattia asmatica grave eosinofilica e di consentire  un  “risparmio  di  steroidi”  (effetto  steroid-sparing),  come  documentato  negli  studi  clinici  registrativi.

La peculiarità dello studio è che, a differenza degli studi osservazionali retrospettivi, REALITI-A è stato uno studio osservazionale con disegno prospettico (un fattore in grado, da solo, di eliminare un bias metodologico importante relativo alla modalità di selezione dei pazienti).

Ciò consente di delineare uno scenario diverso per il trattamento di questi pazienti, alternativo alla terapia inalatoria, sulla cui aderenza, purtroppo, esistono problemi. Ancora oggi, infatti, in base ai dati del registro SANI (Severe Asthma Network in Italy), il 64% dei pazienti con asma grave è ancora in terapia con steroidi sistemici. Ridurre il loro impiego,  oggi,  è  sicuramente  un  must  da  perseguire  nella  gestione di questi pazienti.

Obiettivo e disegno dell’analisi post-hoc presentata al Congresso
REALITI-A  è  uno  studio  osservazionale  internazionale  prospettico,  della  durata  di  2  anni,  che  prevedeva  un  singolo  braccio di trattamento; ha reclutato 368 pazienti con asma severo eosinofilico, reclutati in 58 centri dislocati in 7 Paesi diversi (tra i quali l’Italia), e li ha sottoposti  a  trattamento  con  mepolizumab  add-on alla terapia standard of care, alla  dose  registrata  di  100  mg  sottocute.  I  ricercatori  hanno  raccolto i dati relativi ai pazienti sottoposti al trattamento con l’inibitore  di  IL-5,  come  pure  i  dati  relativi  all’anno  precedente  l’introduzione del farmaco biologico nella cura dei pazienti (in terapia standard).
Lo scopo della nuova analisi dei dati dello studio REALITI-A, i cui risultati definitivi sono stati recentemente oggetto di pubblicazione (), è stato quello di approfondire l’impatto derivante dall’impiego di mepolizumab sulla funzione polmonare, categorizzato in base alla conta degli eosinofili del sangue al basale (1: 150 cellule/µl; 2: ≥150 e <300 cellule/µl; 3: ≥ 300 cellule/ µl).

Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che il trattamento con mepolizumab ha aumentato la FEV1 clinica (migliorando, quindi, la funzione polmonare) rispetto alle condizioni di partenza, soprattutto nei pazienti con conta di eosinofili nel sangue al basale ≥ 300 cellule/µl.

Invece, la ridotta numerosità dei sottogruppi di pazienti con conte di eosinofili al basale inferiori a 300 cellule/µl non ha consentito di trarre indicazioni significative per la clinica.

Riassumendo
In conclusione, i risultati di questa analisi post-hoc dei dati dello studio REALITI-A confermano il beneficio di mepolizumab nei pazienti con asma severo eosinofilico anche nella real world, sottolineando l’emersione di un miglioramento precoce e sostenuto della funzione polmonare con il farmaco anti IL-5, soprattutto nei pazienti con conta eosinofilica elevata al basale. Inoltre, i dati di quest’analisi suffragano quelli esistenti sul miglioramento dei tassi di riacutizzazione asmatica.

Informazioni su mepolizumab 
Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro l'interleukina-5, che blocca l'infiammazione eosinofilica, causa delle continue esacerbazioni della malattia asmatica severa. Mediante il blocco del legame di IL-5 con la catena alfa del complesso recettoriale citochina-specifico, sito sulla superficie del-le cellule eosinofile, mepolizumab inibisce la trasduzione del segnale di IL-5 e la crescita, la differenziazione, il reclutamento, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili.

Il farmaco è normalmente somministrato sottocute al dosaggio di 100 mg sottocute. E’ recente l’introduzione anche nel nostro Paese di una formulazione che ne consente l’autosomministrazione mediante penna pre-riempita. Studiata per agevolare la terapia domiciliare ove questa sia possibile (paziente stabilizzato), la nuova modalità di somministrazione aiuterà a migliorare la qualità di vita della persona con asma severo e a controllare meglio i costi sanitari, evitando l'accesso agli ambulatori specialistici.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Bel EH et al. Continued long-term mepolizumab in severe eosinophilic asthma protects from asthma worsening versus stopping mepolizumab: COMET trial. ERS2020; E-POSTER 5280
2) Harrison T et al. Real-world mepolizumab in the prospective severe asthma REALITI-A study - initial analysis. Eur Respir J. 2020 Aug 13;2000151. doi: 10.1183/13993003.00151-2020. Online ahead of print.
3) Schleich F et al. Mepolizumab improves lung function under real-world settings in REALITI-A study. ERS2020; E-POSTER Nr 2260


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