Pneumologia ERS, Malattie respiratorie

Asma severo eosinofilico, per mepolizumab ulteriori conferme di efficacia nella real world #ERS2022

Nel corso del recente Congresso ERS sono stati resi noti i risultati di due studi real world sull'efficacia d'impiego di mepolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell'interleuchina-5, che riduce la produzione e la sopravvivenza degli eosinofili. I risultati ottenuti sono consistenti con quelli giÓ ottenuti nei trial clinici che hanno portato all'indicazione del farmaco come terapia aggiuntiva per l'asma eosinofilico refrattario severo negli adulti, adolescenti e bambini di etÓ pari o superiore a 6 anni.

Nel corso del recente Congresso ERS sono stati resi noti i risultati di due studi real world sull’efficacia d’impiego di mepolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell'interleuchina-5, che riduce la produzione e la sopravvivenza degli eosinofili.

I risultati ottenuti sono consistenti con quelli già ottenuti nei trial clinici che hanno portato all’indicazione del farmaco come terapia aggiuntiva per l'asma eosinofilico refrattario severo negli adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Ecco, di seguito, una breve disamina degli studi presentati al Congresso.

Studio REALITI-A: dati a 2 anni (1)
Obiettivo e disegno dello studio
REALITI-A è uno studio osservazionale internazionale prospettico, della durata di 2 anni, che prevedeva un singolo braccio di trattamento; ha reclutato 368 pazienti con asma severo eosinofilico, reclutati in 58 centri dislocati in 7 Paesi diversi (tra i quali l’Italia), e li ha sottoposti a trattamento con mepolizumab add-on alla terapia standard of care, alla dose registrata di 100 mg sottocute. I ricercatori hanno raccolto i dati relativi ai pazienti sottoposti al trattamento con l’inibitore di IL-5, come pure i dati relativi all’anno precedente l’introduzione del farmaco biologico nella cura dei pazienti (in terapia standard).

La peculiarità dello studio è che, a differenza degli studi osservazionali retrospettivi, REALITI-A è stato uno studio osservazionale con disegno prospettico (un fattore in grado, da solo, di eliminare un bias metodologico importante relativo alla modalità di selezione dei pazienti).

REALITI-A è lo studio di più ampie dimensioni ad oggi esistente ad aver valutato il beneficio del mepolizumab nella real world in pazienti con asma severo eosinofilico.

Nel corso degli anni precedenti erano già stati documentati i benefici del farmaco nella pratica clinica reale mediante analisi ad interim dei dati ad un anno.

I dati presentati al Congresso riportano gli outcome del trattamento con l’anticorpo monoclonale a 2 anni.

L’obiettivo primario dello studio REALITI-A era dato dal confronto tra il tasso di riacutizzazioni clinicamente significative (CSE) - necessitanti di ricorso agli steroidi orali – OCS – e/o a ospedalizzazione e/o a visita in Pronto Soccorso - prima e dopo 12 mesi di trattamento con mepolizumab.

Tra gli obiettivi secondari vi erano invece, le riacutizzazioni necessitanti di ospedalizzazione e/o di visita in Pronto Soccorso e la variazione d’impiego di OCS come terapia di mantenimento. L’analisi, inoltre, prevedeva anche in questo caso una valutazione di safety.

I pazienti inclusi nello studio avevano un’età media pari a 54 anni, con una leggera prevalenza di pazienti di sesso femminile (63%).

Risultati principali
Considerando i dati relativi alla popolazione in toto del registro (n=822 pazienti),  l’analisi a due anni ha mostrato che il 73% dei pazienti aveva continuato il trattamento con mepolizumab nel corso del periodo di osservazione e che la causa principale di interruzione era rappresentata, tra le altre, dalla mancanza di efficacia riferita dai pazienti (9%) o a seguito di decisione autonoma degli stessi di interrompere il trattamento.

La riduzione osservata del tasso di riacutizzazioni clinicamente significative (CSE) nel corso del follow-up a 12 mesi si è mantenuta fino a 2 anni.
Non solo: la probabilità di non osservare CSE nel corso del follow-up di 2 anni è risultata addirittura 10 volte superiore di quella rilevata nella fase pre-trattamento dello studio.

Inoltre, i ricercatori hanno anche documentato, praticamente, l’azzeramento del ricorso giornaliero agli steroidi orali rispetto al basale alla fine del follow-up di 2 anni. In particolare, tra quelli che facevano impiego di steroidi orali al basale, il 57% ha abbandonato il trattamento con questi farmaci tra le settimane 101-104.

Passando alla safety, l’analisi dei dati riferita al totale dei pazienti inclusi nel registro REALITI-A non ha documentato l’esistenza di nuovi segnali inattesi. Su un totale di 823 pazienti (un paziente in più dell’analisi di efficacia), 90 (11%) sono andati incontro ad eventi avversi (AE) legati al trattamento. A seguito di questi AE 17 (2%) hanno sospeso il trattamento con mepolizumab e 11 (1%) hanno abbandonato lo studio.

Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati a 2 anni dello studio REALITI-A hanno confermato i benefici osservati del trattamento sulle CSE, e dimostrato l’efficacia del farmaco nel sopprimere la dipendenza dagli OCS fino al 100% dei dosaggi medi impiegati in un’ampia proporzione di pazienti, in assenza di nuovi eventi avversi inattesi rispetto al profilo di safety già noto.

Pertanto, questi dati suffragano l’impiego a lungo termine di mepolizumab nei pazienti con SEA nella pratica clinica reale.

Studio REDES: dati ad un anno
Obiettivi e disegno delle analisi post-hoc
REDES è uno studio osservazionale retrospettivo (non prospettico, a differenza di REALITI-A) condotto in 24 centri dislocati in Spagna, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con mepolizumab, somministrato sottocute al dosaggio di 100 mg ogni 4 settimane in pazienti con asma severo eosinofilico.

I pazienti dello studio avevano una diagnosi di asma eosinofilico severo, un’età pari o superiore ai 18 anni, avevano iniziato il trattamento con mepolizumab da 12 o più mesi prima dell’inclusione nello studio. Per tutti questi pazienti dovevano essere disponibili le informazioni cliniche principali dei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento con mepolizumab.

I risultati dello studio hanno confermato il beneficio ad un anno del trattamento, dimostrando nei pazienti trattati la riduzione delle riacutizzazioni asmatiche, l’eliminazione del ricorso agli steroidi orali (OCS) e il controllo della sintomatologia.

Nel corso del Congresso sono state presentate delle analisi post-hoc dello studio in questione che hanno valutato: 1) il ruolo della riduzione della conta di eosinofili e 2) il ruolo dello status di fumatore nell’influenzare il miglioramento clinico ottenuto; 3) l’efficacia nel trattamento nella sottopopolazione di pazienti affetti da asma eosinofilico e compresenza di rinosinusite associata a poliposi nasale.

Ruolo della riduzione conta eosinofili su efficacia e sicurezza mepolizumab (2)
• Disegno dell’analisi e risultati principali
Nello studio originario REDES, gli endpoint primari e secondari dello studio REDES erano stati stratificati in base alla conta di eosinofili nel sangue al basale:  <150 cellule/µl, ≥150-<300 cellule/µl, ≥300-<500 cellule/µl, ≥500-<700 cellule/µl e ≥700 cellule/µl.

In questa analisi post-hoc, sono stati riportati gli outcome a 12 mesi osservati in pazienti con asma severo eosinofilico (SEA), stratificati in due gruppi: pazienti con conta eosinofili al basale (BEC) <=50 cellule/µL e pazienti con BEC  >50 e <=100 cells/µl.

Per l’analisi in questione erano disponibili i dati dei livelli di eosinofili a 12 mesi dall’inizio del trattamento con mepolizumab relativi a 226 pazienti dello studio REDES.
Nello specifico, 74 pazienti avevano livelli di eosinofili compresi tra 0 e  50 cellule/µl, mentre 107 pazienti avevano livelli compresi tra 51 e 100 cellule/µl.

Nei pazienti con 50-100 cellule/µl, si è osservato un decremento delle riacutizzazioni dell’81%, mentre si è avuta una riduzione dell’impiego di OCS del 68%. Quasi un paziente su 2 (48%) era libero da trattamento con OCS
Nei pazienti con 0-50 cellule/µl, si è avuta una riduzione delle riacutizzazioni del 75% e una riduzione dell’impiego di OCS del 39%. Il 39% dei pazienti di questo sottogruppo era libero da trattamento con OCS.
Inoltre, le variazioni del punteggio ACT (fig.6; ex fig,3 poster) e della FEV1 pre-broncodilatazione  sono risultate simili tra i due gruppi in studio.

• Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati di questa analisi suggeriscono che, dopo 12 mesi di trattamento con un anticorpo anti-IL5, i pazienti affetti da SEA con valori di BEC al di sotto delle 50 cellule/µl non sperimentavano outcome migliori rispetto a quelli con valori di BEC compresi tra 100 e 50 cellule/µl. Ciò suggerisce che l’infiammazione eosinofilica è soppressa in maniera sufficiente dalla riduzione degli eosinofili a livelli nella norma.

Ruolo dello status di fumatore su efficacia e sicurezza mepolizumab (3)
• Disegno dell’analisi e risultati principali
In questa analisi sono state prese in considerazione le caratteristiche demografiche al basale dei pazienti considerati nello studio REDES e gli outcome clinici ad un anno dall’inizio del trattamento con mepolizumab sulla base della storia di tabagismo (non fumatori, ex fumatori, fumatori attivi).

Sul totale dei pazienti considerati per l’analisi, 198 (62,3%) erano non fumatori, 106 (33,3%) erano ex fumatori (>6 mesi senza fumo) e 4 (1,3) fumatori attivi (media pacchetti fumati/anno: 20 [10.2]).
Passando ai risultati, le riacutizzazioni si sono ridotte del 78% nei non fumatori, del 76% negli ex fumatori e del 72% nei fumatori attivi, rispettivamente.

I dosaggi di OCS si sono ridotti in questi gruppi, nello stesso ordine, del 62%, 56% e 100% rispettivamente.

I punteggi relativi al controllo dell’asma (test ACT) sono migliorati, rispettivamente, di 6,41, 7,28 e 1,5 punti.
La conta di eosinofili nel sangue si è ridotta dell’85%, 76% e 64%, rispettivamente.

Da ultimo, i ricercatori hanno sottolineato di aver osservato incrementi di entità maggiore della FEV1 nei non fumatori ed ex fumatori rispetto ai fumatori attivi probabilmente a causa dei valori più elevati di FEV1 in partenza rilevati nei fumatori (in ragione dell’età meno avanzata).

• Implicazioni dello studio
Nel complesso, nonostante il numero limitato di fumatori attivi non consenta di trarre conclusioni definitive, i risultati di questa analisi post-hoc suggeriscono che, indipendentemente dallo storia di tabagismo, i pazienti affetti da SEA beneficiano del trattamento con mepolizumab in termini di riduzione delle riacutizzazioni di malattia e dell’impiego di OCS, nonché di miglioramento del controllo dell’asma.

Efficacia di mepolizumab in pazienti con/senza asma severo eosinofilico e rinosinusite cronica associata a poliposi nasale (4)
• Disegno dell’analisi e risultati principali
Come è noto da tempo, la presenza di rinosinusite cronica associata a poliposi nasale (CRSwNP), in pazienti con asma severo eosinofilico (SEA), rappresenta un segnale indicativo di infiammazione eosinofilica pronunciata. Ciò dovrebbe suggerire il ricorso ad un trattamento in grado di colpire il pathway mediato da IL-5.

Nello studio REDES, una proporzione significativa di pazienti (46,2%) presentava CRSwNP come comorbilità associata.

L’obiettivo di questa analisi post-hoc dello studio REDES è stato quello di valutare le caratteristiche demografiche e cliniche, come pure l’efficacia di mepolizumab, nei pazienti dello studio REDES stratificati in base alla presenza/assenza di CRSwNP.

Dei 318 pazienti affetti da SEA e inclusi nello studio REDES, 147 (pari al 46,2%) avevano anche una diagnosi posta di CRSwNP.

Le conte degli eosinofili al basale dei pazienti con CRSwNP erano leggermente più elevate (799 cellule/µL, rispetto a quelle dei pazienti che non presentavano questa comorbilità (634 cellule/µl).

Passando ai risultati, ad un anno dall’inizio del trattamento con mepolizumab, i pazienti con CRSwNP come comorbilità hanno sperimentato una riduzione dell’83,4% dei tassi di riacutizzazione annuale, a fronte di una riduzione del 73% nei pazienti asmatici che non presentavano questa comorbilità (p=0,0017).

Il 53,7% dei pazienti con CRSwNP necessitanti del ricorso alla terapia di mantenimento con OCS sono stati in grado di interrompere definitivamente il trattamento con questi farmaci, a fronte di 42,9% di pazienti non affetti da questa comorbilità.

Alla fine dell’anno, il 76% dei pazienti con CRSwNP ha sperimentato il raggiungimento del controllo della malattia asmatica (ACT>20) rispetto al 69,8% dei pazienti non affetti da questa comorbilità (fig.14; fig.3 poster).
Da ultimo, è stato documentato un miglioramento della funzione polmonare in entrambi i gruppi (0,23 l relativamente alla FEV1 pre-broncodilatazione nei pazienti con CRSwNP vs. 0,18 l nei pazienti non affetti da questa comorbilità).

• Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati di questa analisi, pur dimostrando l’efficacia del trattamento con mepolizumab nei pazienti con SEA indipendentemente dalla compresenza di CRSwNP come comorbilità, avrebbero individuato nei pazienti comorbidi un fenotipo che risponde particolarmente bene alla terapia con mepolizumab nella pratica clinica reale.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Caruso C et al. International, prospective study of mepolizumab in severe asthma: REALITI-A at 2 years. Poster session. ERS 2022
2) Domingo-Ribas C et al. Clinical improvement in REDES study stratified by blood eosinophil reduction after mepolizumab treatment. Poster session. ERS 2022
3) Garcia-Rivero JL et al. Real world use of mepolizumab in Severe Asthma according to smoking status. Poster session. ERS 2022
4) Arismendi E et al. REDES study: Mepolizumab is effective in patients with severe eosinophilic asthma and comorbid nasal polyps. Poster session. ERS 2022