Pneumologia ERS, Malattie respiratorie

Asma severo eosinofilico, safety benralizumab a lungo termine confermata in metanalisi #ERS2022

Nel corso del Congresso ERS sono stati presentati i dati di una metanalisi italiana di studi registrativi sull'impiego di benralizumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore alfa di IL-5, coordinata dalla prof.ssa Paola Rogliani dell'Universitą Tor Vergata di Roma, I risultati di questa metanalisi hanno confermato la sicurezza d'impiego di questo farmaco nei pazienti con asma severo, indipendentemente dal regime di somministrazione del farmaco.

Nel corso del Congresso ERS sono stati presentati i dati di una metanalisi italiana di studi registrativi sull’impiego di benralizumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore  alfa di IL-5, coordinata dalla prof.ssa Paola Rogliani dell’Università Tor Vergata di Roma,  I risultati di questa metanalisi hanno confermato la sicurezza d’impiego di questo farmaco nei pazienti con asma severo, indipendentemente dal regime di somministrazione del farmaco.

Ecco una breve disamina dei risultati presentati al Congresso.

Razionale e obiettivi della metanalisi
Come già noto in letteratura, gli eosinofili sono un tipo di globuli bianchi che fanno parte del nostro sistema immunitario e innescano infiammazione e iperreattività delle vie aeree. IL-5 induce la differenziazione finale delle cellule B attivate in cellule che producono anticorpi e migliora la proliferazione e la differenziazione dei precursori degli eosinofili in eosinofili maturi.

Livelli elevati di eosinofili, osservati in circa la metà dei pazienti con asma grave, influenzano la infiammazione delle vie aeree e l'iperreattività delle stesse, con conseguente aumento della gravità e dei sintomi dell'asma, diminuzione della funzione polmonare e aumento del rischio di esacerbazioni.

Proprio in ragione delle considerazioni fatte sopra, gli eosinofili sono stati assunti come bersaglio farmacologico di numerosi farmaci biologici per il trattamento di questa condizione.

Tra questi abbiamo il benralizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore alfa di IL-5, noto per avere capacità di deplezione degli eosinofili.

Pur in presenza di numerose evidenze di efficacia nell’asma severo, il permanere di alcuni dubbi sulle conseguenze a lungo termine della deplezione degli eosinofili ha sollecitato i ricercatori a condurre una nuova metanalisi degli studi registrativi sull’impiego di benralizumab nell’asma, al fine di delineare i trend temporali del profilo di safety del farmaco nell’asma severo.

Disegno della metanalisi e risultati principali
“L’obiettivo della nostra metanalisi – spiega ai nostri microfoni la prof.ssa Rogliani – è stato quello di valutare l'andamento temporale del profilo di sicurezza dell’impiego di benralizumab in pazienti con asma grave eosinofilico. La valutazione del profilo di safety si è focalizzata, in modo particolare, sull’insorgenza di infezioni/infestazioni, sull’insorgenza di neoplasie nonché sulla mortalità osservata durante il trattamento con l’anticorpo monoclonale”.



“A tal scopo – continua - sono stati presi in considerazione i dati relativi a 3.856 pazienti affetti da asma severo eosinofilica provenienti da alcuni studi registrativi sull’impiego di benralizumab in questa condizione clinica  SOLANA, ANDHI, ZONDA, GRECO, GREGALE, SIROCCO, CALIMA, BORA, e MELTEMI). Tutti i pazienti inclusi in questi studi erano stati esposti a trattamento con benralizumab fino, almeno, a 5 anni”.

Passando ai risultati, è emerso che la frequenza cumulativa di infezioni/infestazioni individuata nei pazienti trattati con benralizumab è risultata significativamente più bassa rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (p<0,05).

Non sono emerse, invece, differenze significative tra benralizumab e placebo per quanto riguarda la frequenza cumulativa di neoplasie e la mortalità.

Riassumendo
In conclusione, I risultati di questa metanalisi dissipano i dubbi insorti sulla safety a lungo termine dei farmaci biologici legati al mantenimento dell’effetto di deplezione degli eosinofili in questi pazienti.
“L’esposizione a lungo termine al benralizumab appare associata ad un profilo di safety favorevole, indipendentemente dal regime di somministrazione del farmaco – puntualizza Rogliani”.

“Infine – aggiunge - per quanto riguarda la riduzione delle infezioni/infestazioni osservata nei pazienti trattati con il farmaco biologico, i ricercatori hanno ipotizzato che quanto osservato potrebbe essere legato ad una minore dipendenza dei pazienti trattati con benralizumab dagli steroidi orali”.

Bibliografia
Calzetta L et al. Temporal trend of benralizumab safety profile in severe asthma: a cumulative metaanalysis. Poster session; ERS 2022


Box 1 - Asma severo eosinofilico, nuovo studio approfondisce meccanismo d’azione benralizumab
Un altro studio presentato dalla stessa equipe di ricerca coinvolta nella metanalisi appena descritta, ha approfondito il meccanismo d’azione dei farmaci aventi come bersaglio IL-5, documentando un deciso effetto anti-infiammatorio di benralizumab a livello delle vie aeree respiratorie mediante un modello di cellule delle vie respiratorie umane (tessuto umano bronchiale).

“Le cellule di questo modello umano – spiega Rogliani - sono state sensibilizzate per riprodurre la risposta infiammatoria delle vie aeree respiratorie tipica dell’asma severo”.

Nello specifico – aggiunge Rogliani - abbiamo incubato queste cellule sensibilizzate del tessuto umano bronchiale per una notte con dosi crescenti di mepolizumab e benralizumab.

Si è proceduto, quindi, a quantificare i livelli di alcuni marker infiammatori (TNF-alfa, citochine) mediante test ELISA.

Passando ai risultati, è emerso che “…se la sensibilizzazione delle cellule del tessuto umano bronchiale ha aumentato in modo significativo il rilascio di interleuchine, TNF-alfa e di ATP-asi sodio/potassio, mepolizumab e benralizumab hanno ridotto in modo significativo i livelli di TNF-alfa, IL-4, IL-5e IL-13.

Inoltre, benralizumab è stato in grado di ridurre anche i livelli di IL-6 e di NKA, documentando un effetto a più ampio spettro sul set dei fattori pro-infiammatori associati alla condizione asmatica”.

“Per quanto i risultati da noi ottenuti provengano da uno studio sperimentale e non clinico e necessitino delle opportune conferme nella clinica – conclude Rogliani – si può ipotizzare che l’effetto anti-infiammatorio ad ampio spettro osservato con benralizumab, potrebbe avere anche delle possibili implicazioni cliniche in termini di maggior efficacia del trattamento”.

Bibliografia
Rogliani P et al. Pharmacological characterization of the anti-inflammatory effect of mepolizumab and benralizumab in a human ex vivo model of asthma. Poster session. ERS 2022