Pneumologia ERS, Malattie respiratorie

Asma severo non controllato, tezepelumab aumenta proporzione pazienti in remissione clinica in corso di trattamento #ERS2022

Una proporzione più ampia di pazienti affetta da asma severo non controllato, in corso di trattamento con tezepelumab, è stata in grado raggiungere la remissione clinica di malattia rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Queste le conclusioni di un'analisi post-hoc dello studio NAVIGATOR, recentemente presentata nel corso del Congresso annuale della European Respiratory Society, che amplia le possibilità d'impiego di questo farmaco nel trattamento dell'asma severo non controllato.

Una proporzione più ampia di pazienti affetta da asma severo non controllato, in corso di trattamento con tezepelumab, è stata in grado raggiungere la remissione clinica di malattia rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Queste le conclusioni di un'analisi post-hoc dello studio NAVIGATOR (1), recentemente presentata nel corso del Congresso annuale della European Respiratory Society, che amplia le possibilità d'impiego di questo farmaco nel trattamento dell'asma severo non controllato.

Informazioni su tezepelumab
Tezepelumab è il primo esponente di una nuova categoria di possibili agenti farmacologici anti-asma, avente come bersaglio la linfopoietina timica stromale (TSLP), una proteina della famiglia delle citochine alla quale viene riconosciuto un importante ruolo nella maturazione delle cellule T. Nello specifico, tezepelumab è un anticorpo monoclonale umanizzato allestito allo scopo di legarsi in modo specifico alla TSLP umana, prevenendone l’interazione con il suo complesso recettoriale.

Il blocco di TSLP ottenuto con tezepelumab sarebbe in grado di prevenire il rilascio di citochine pro-inflammatorie da parte delle cellule del sistema immunitario “marcate” dalla presenza di TSLP. Per la sua attività che si esplica “a monte” della cascata infiammatoria, tezepelumab potrebbe essere utile in un’ampia popolazione di pazienti con asma severo non controllato, compresi quelli la cui condizione asmatica non è guidata dall’infiammazione T2.
Tre anni fa La Fda ha concesso al farmaco biologico la designazione di farmaco “breakthrough” per la cura dell’asma severo, accelerando cosi l’iter registrativo del farmaco.

La designazione di Breakthrough Therapy si basa sui dati dello studio di Fase IIb PATHWAY pubblicati nel 2017 che hanno mostrato una riduzione tra il 61 per cento e il 71 per cento, a seconda della dose, del tasso annuale di esacerbazioni dell’asma rispetto al placebo in una vasta popolazione di pazienti affetti da asma grave, indipendentemente dal fenotipo del paziente, incluso lo stato del biomarcatore di Tipo 2 (T2).

A fine luglio, Il Chmp del'Ema ha dato parere favorevole all'approvazione di tezepelumab nel trattamento dell'asma severo. Il farmaco è sviluppato da Amgen in collaborazione con AstraZeneca.

Lo studio NAVIGATOR
Lo scorso anno sono stati pubblicati, su NEJM (2), i risultati definitivi dello studio NAVIGATOR, che hanno dimostrato come i pazienti con asma severo non controllato che sono trattati con tezepelumab in aggiunta allo standard terapeutico presentino un minor numero di riacutizzazioni (-56%), insieme ad una migliore funzione polmonare, al controllo dell’asma e ad una migliore qualità della vita legata allo stato di salute rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tale risultato, ottenuto indipendentemente dalla conta eosinofilica, è particolarmente importante in quanto, ad oggi, fino al 50% dei pazienti con asma severo non eosinofilico presentano opzioni limitate di trattamento.

Obiettivo e disegno dell’analisi post-hoc dello studio NAVIGATOR presentata al Congresso
In questa analisi dello studio NAVIGATOR è stata valutata la proporziona di pazienti trattata con tezepelumab che ha raggiunto lo stato di “remissione clinica in trattamento”.
La definizione di remissione clinica in trattamento era raggiunta dal soddisfacimento dei 6 criteri seguenti:
- Assenza di riacutizzazioni asmatiche
- Assenza di impiego di steroidi orali
- Miglioramento, rispetto al basale, della FEV1 pre-broncodilatazione pari al 20% o della percentuale predetta di FEV1 pre-broncodilatazione dell’80%
- Miglioramento, rispetto al basale, del punteggio ACQ-6 verso valori ≤0,75, indicativi di un buon controllo dell’asma
- Assenza o sintomatologia minima in base al punteggio PGI-S basato sulla valutazione dei pazienti
- Miglioramento in base al punteggio CGI-S basato sulla valutazione fatta dai medici curanti

I pazienti inclusi in NAVIGATOR erano tutti non fumatori, di età compresa tra i 12 e gli 80 anni, con diagnosi di asma posta dal medico. Prima di dare il consenso informato alla partecipazione nel trial, i pazienti erano in trattamento dosaggi da medi ad elevati di steroidi inalatori (ICS) da almeno 12 mesi, insieme ad uno o più farmaci aggiuntivi di controllo (con o senza OCS) da almeno 3 mesi.

Per essere inclusi nel trial, i pazienti dovevano essere andati incontro ad almeno due episodi di riacutizzazione asmatica nel corso dei 12 mesi precedenti il reclutamento nello studio, che erano stati causa di: 1) ospedalizzazione 2) visita in Pronto Soccorso con conseguente trattamento con OCS per almeno 3 giorni consecutivi oppure 3) trattamento con OCS per almeno 3 giorni consecutivi.

Lo studio ha reclutato, approssimativamente, un numero simile di pazienti con conta di eosinofili nel sangue ≥300 cellule/µl o <300 cellule/µl.

Valutazione della remissione clinica in trattamento
I ricercatori hanno calcolato la proporzione di pazienti che ha raggiunto la remissione clinica, sia in toto (soddisfacendo tutte le 6 componenti sopra indicate) sul totale dei pazienti  che  ha completato la fase in trattamento (>359 giorni).

A ciò si è aggiunta una analisi di sensitività, condotta nella popolazione intent-to-treat (ITT), che ha considerato come pazienti “non” in remissione quelli con dati mancanti ad un anno per ciascuno dei 6 criteri di remissione clinica sopra indicati oppure quelli che non avevano portato a termine il periodo di trattamento previsto dal protocollo del trial.

Risultati principali
Pazienti in remissione clinica
Nel complesso, nello studio sono stati trattati 528 pazienti con tezepelumab e 531 con placebo. Di questi, 481 e 459, rispettivamente, hanno portato a termine la fase in trattamento, in assenza di buchi di dati in trattamento a 52 settimane.

Le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica in trattamento (sia in toto che relativamente a ciascuna delle 6 componenti) sono risultate più elevate tra i pazienti in trattamento con tezepelumab rispetto a quelli in trattamento con placebo.

In particolare, le probabilità di raggiungere due dei 6 criteri previsti per definire la remissione clinica (miglioramento della FEV1 e del punteggio CGI-C relativo alla valutazione fatta dal clinico sperimentatore) sono state due volte più elevate con tezepelumab rispetto a placebo.

La probabilità, invece, di raggiungere la remissione clinica definita in toto dalle 6 componenti sopra indicate è stata 3,42 superiore con tezepelumab rispetto a placebo.
Il beneficio del trattamento con tezepelumab, inoltre, è stato confermato anche quando si adottavano definizioni meno “stringenti” di remissione clinica.

Predittori di remissione clinica al basale
I ricercatori hanno messo a confronto anche le caratteristiche al basale e quelle cliniche dei pazienti che avevano raggiunto la remissione clinica in trattamento rispetto a quelli che non avevano soddisfatto l’obiettivo.
Dall’analisi dei dati è emerso che, rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto la remissione clinica, quelli più giovani, con una conta più elevata di eosinofili nel sangue e livelli più elevati di FeNO, mostravano livelli più elevati di FEV1 e si connotavano per un minor ricorso agli OCS.

Riassumendo
In conclusione, i risultati di questa analisi dello studio NAVIGATOR hanno dimostrato che:
- Una proporzione più ampia di pazienti trattati con tezepelumab, anziché con placebo, ha raggiunto lo stato di remissione clinica (sia definito in toto che per ciascuna delle 6 componenti alla base della sua definizione) ad un anno
- La probabilità di raggiungere questo outcome è stata 3 volte superiore con tezepelumab rispetto al gruppo di confronto
- I fattori predittori, al basale, del raggiungimento della remissione clinica sono stati l’età, la conta di eosinofili, i livelli di FeNO e il ricorso agli OCS al reclutamento nello studio
Tali dati, nel complesso, suffragano l’efficacia di tezepelumab nei pazienti con asma severo, non controllato.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Castro M et al. On-treatment clinical remission with tezepelumab among patients with severe, uncontrolled asthma in the phase 3 NAVIGATOR study. Poster session, ERS 2022
2) Menzies Gow A et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2021; 384:1800-1809.