Asma, steroidi inalatori e LABA, analisi post-hoc conferma la sicurezza. Fda aveva ragione a rimuovere il warning

La terapia di combinazione basata sull'impiego di beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) in aggiunta a uno steroide inalatorio (ICS) non si associa ad un rischio significativamente pi elevato di eventi avversi seri legati all'asma rispetto al trattamento con un ICS, mentre determina un numero di eventi di esacerbazione asmatica significativamente ridotti. Sono queste le conclusioni di un'analisi combinata dei 4 trial richiesti dalla FDA alle aziende produttrici di questi farmaci, che avevano messo a confronto il trattamento di combinazione ICS/LABA al trattamento con il soli ICS. Lo studio stato pubblicato su NEJM.

La terapia di combinazione basata sull'impiego di beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) in aggiunta a uno steroide inalatorio (ICS) non si associa ad un rischio significativamente pi elevato di eventi avversi seri legati all'asma rispetto al trattamento con un ICS, mentre determina un numero di eventi di esacerbazione asmatica significativamente ridotti.

Sono queste le conclusioni di un'analisi combinata dei 4 trial richiesti dalla FDA alle aziende produttrici di questi farmaci, che avevano messo a confronto il trattamento di combinazione ICS/LABA al trattamento con il soli ICS.

Lo studio è stato pubblicato su NEJM e suffraga la decisione presa dall'ente regolatorio USA a dicembre dello scorso anno di rimuovere il warning box ai prodotti di combinazione per questioni di safety.

Razionale dello studio
Per anni, i rischi associati con l'impiego di beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) in pazienti asmatici sono stati incerti, sollecitando alcuni opinion leader nel campo a raccomandare la conduzione di trial clinici di dimensioni appropriate per ottenere importanti informazioni di safety su questi farmaci (1).

A dicembre dello scorso anno, la FDA ha rimosso il warning box sui prodotti di combinazione basati su steroidi inalatori (ICS) e un LABA sulla base dei risultati provenienti da alcuni trial di safety di grosse dimensioni che l'ente regolatorio USA ha richiesto alle aziende produttrici di questi farmaci.

La rimozione di warning box da parte di FDA non è un evento comune, anche se gli estensori dell'editoriale concordano nel ritenere che i dati generati dai trial richiesti sostanzino ampiamente la decisione assunta dall'ente regolatorio statunitense.

Il warning box era stato inizialmente richiesto nel 2003 sulla base di alcune osservazioni che avevano suggerito come i LABAs fossero associati ad outcome avversi gravi, quali l'ospedalizzazione legata all'asma, l'intubazione e l'esito fatale.

Gli studi principali che avevano sollevato questi sospetti - the Salmeterol Nationwide Surveillance Study and the Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial – erano stati condotti in un periodo in cui i pazienti che assumevano LABA non erano necessariamente trattati, in concomitanza, con ICS.

Non era noto pertanto, se l'impiego di un ICS in combinazione con un LABA – ora considerata come prassi standard di cura – potesse mitigare il rischio di outcome seri di asma.

Di conseguenza, FDA adottò la decisione di richiedere un warning box per il LABA e i prodotti di combinazione.

Dati i rischi paventati sull'impiego di LABA, in particolare quelli di ospedalizzazione legata all'asma in pazienti prediatrici, nel 2011 FDA richiese alle aziende farmaceutiche produttrici di questi farmaci (Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, Merck, and Novartis) di condurre trial clinici che valutassero la sicurezza dei prodotti di combinazione rispetto agli ICS da soli (2).

A tal scopo, FDA richiese 5 trial clinici ad hoc: 4 in pazienti adulti e adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni e uno in bambini di età compresa tra 4 e 11 anni. I trial erano randomizzati e in doppio cieco, di durata pari a 6 mesi. I pazienti avevano una storia di almeno un episodio di esacerbazione nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio, ritenuti a rischio di ulteriori eventi ma con asma stabilizzato.

L'endpoint primario di safety era un parametro composito di outcome di asma grave – morte per asma, intubazione oppure ospedalizzazione.

I trial richiesti da FDA disegnati in pazienti adulti e adolescenti e in quelli pediatrici, avevano un disegno di non inferiorità.

Dei 5 trial inizialmente commissionati, ne sono stati completati 4. Uno dei trial condotto in pazienti adulti e adolescenti è stato invece terminato anticipatamente in quanto l'azienda produttrice aveva deciso nel frattempo di interrompere la commercializzazione di formoterolo fumarato negli USA.

Ciascuno dei trial completati ha soddisfatto l'obiettivo pre-specificato e dimostrato la non inferiorità della terapia di combinaziona LABA/ICS vs. ICS da soli con riferimento all'endpoint composito della morte per asma, intubazione o ospedalizzazione. La maggior parte degli eventi registrati dall'endpoint composito era da ascrivere alle ospedalizzazioni legate all'asma.

Obiettivo e risultati principali del nuovo studio
L'analisi post-hoc appena pubblicata ha combinato i dati dei tre trial completati in pazienti adulti e adolescenti (i ricercatori hanno scelto di non includere i dati del trial pediatrico).

L'obiettivo originario alla base della messa in pool dei dati di questi tre trial era quello di valutare sia la mortalità che il tasso di intubazioni. Tuttavia, in ragione del numero limitato di eventi, i ricercatori hanno poi deciso di focalizzarsi sull'endpoint composito.

Dall'analisi non è emerso un incremento significativo del rischio di eventi seri legati all'asma associati all'impiego della terapia di combinazione ICS/LABA rispetto alla terapia solo con ICS (HR= 1,10; IC95%=0,85 – 1,44).

Tali risultati si sono mantenuti consistenti anche considerando sottogruppi specifici di pazienti, come i Neri USA (HR=0,95; IC95%=0,48-1,90), le donne (HR=1,18; IC95%=0,86-1,61), e gli ultra65enni (HR=0m85; IC95%=0,45 -1,60).

Lo studio ha effettuato anche valutazioni di efficacia. La misura primaria di efficacia considerata è stata quella delle esacerbazioni asmatiche, defininite come episodi di peggioramento dell'asma che necessitano dell'impiego di CS sistemici per almeno 3 giorni, ricovero ospedaliero o visita in Medicina d'Urgenza, insieme al ricorso di CS sistemici.
Ciascuno dei trial considerati è stato in grado di documentare una riduzione significativa delle esacerbazioni asmatiche nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione ICS/LABA vs. ICS da soli.

Riassumendo
I dati di questa analisi supportano le raccomandazioni di trattamento GINA (the Global Initiative for Asthma) e quelle del the Expert Panel Report 3, in seno al The National Asthma Education and Prevention Program, che raccomandano l'impiego di GC a dose ridotta (step 3) a di GC a dose media (step 4), in associazione con un LABA. L'unica accortezza è quella che i LABA non dovrebbero essere usato come monoterapia dell'asma; il ricorso ad un inalatore singolo per la terapia di combinazione sarebbe un probabile plus al successo della terapia.

I risultati di questo studio suffragano, pertanto, la recente decisione di FDA di rimuovere il warning box di safety per le terapie di combinazione a base di LABA e ICS nel trattamento dell'asma.

Nicola Casella

Bibliografia
Busse WW et al. Combined Analysis of Asthma Safety Trials of Long-Acting β2-Agonists. N Engl J Med 2018;378:2497-505.
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