Asma, terapia fluticasone-salmeterolo sicura quanto la monoterapia con fluticasone

Pneumologia

Nei pazienti affetti da asma, il rischio di morte, intubazione endotracheale ed ospedalizzazione osservato in quelli trattati con una combinazione farmacologica a dose fissa a base di salmeterolo (beta agonista a lunga durata d'azione - LABA) e fluticasone (corticosteroide per via inalatoria -ICS) è paragonabile a quello osservato in pazienti asmatici in trattamento monoterapico con ICS. Queste le conclusioni principali dello studio AUSTRI, pubblicato su NEJM.

Nei pazienti affetti da asma, il rischio di morte, intubazione endotracheale ed ospedalizzazione osservato in quelli trattati con una combinazione farmacologica a dose fissa a base di salmeterolo (beta agonista a lunga durata d'azione – LABA) e fluticasone (corticosteroide per via inalatoria -ICS) è paragonabile a quello osservato in pazienti asmatici in trattamento monoterapico con ICS.

Queste le conclusioni principali dello studio AUSTRI, pubblicato su NEJM (1) e contemporaneamente presentato nel corso dell'ultimo Congresso dell'AAAAI (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology), tenutosi la scorsa settimana a Los Angeles (USA).

Razionale dello studio
“Nel corso dei primi anni '90, alcuni studi avevano suggerito l'esistenza di un'associazione tra il rischio di morte o di asma severo e l'impiego di beta agonisti a breve durata d'azione (SABA) – spiegano gli autori nell'introduzione al lavoro.”

“Questi studi, tuttavia – continuano gli autori - hanno anche suggerito come la necessità di ricorrere a volumi più ampi di questi farmaci fosse indicativa della condizione di asma non controllato, spiegando in tal modo, probabilmente, gli outcome negativi osservati.”

A queste osservazioni, si sono aggiunti, i dati di due trial clinici di grosse dimensioni - lo studio SNS (2) e lo studio SMART (3) – che hanno documentato, invece, un'associazione tra l'impiego regolare di un LABA (salmeterolo) e il rischio di morte o di asma severo.

“Questi studi, però – ricordano gli autori – erano stati condotti prima dell'impiego di routine degli ICS nella cura dell'asma e, pertanto, non erano stati disegnati per verificare se l'impiego concomitante di un ICS fosse in grado di alterare il rischio sopra citato”.

Nel 2008, la FDA aveva richiesto alle aziende farmaceutiche produttrici di farmaci a base di LABA per il trattamento dell'asma una valutazione dei tassi relativi alla mortalità legata all'asma, all'intubazione e alla ospedalizzazione, analizzando i dati di tutti gli studi fino ad allora prodotti con i LABA.

Nel 2010, invece, l'ente regolatorio USA ha richiesto a ciascuna delle aziende farmaceutiche produttrici di farmaci a base di LABA per il trattamento dell'asma che conducessero un ampio trial prospettico avente lo scopo di valutare la non-inferiorità del trattamento di combinazione LABA-ICS rispetto all'ICS da solo in termini di rischio di eventi legati ad asma severo (ospedalizzazione, intubazione endotracheale o morte).

Lo studio AUSTRI è il primo di una serie di studi di safety che ha ottemperato alle richieste FDA del 2010 ed è il primo del suo genere ad essere stato presentato ad un congresso scientifico e ad essere stato pubblicato su una rivista scientifica.

Descrizione dello studio e dei risultati principali
In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, pazienti asmatici adulti e adolescenti (età≥12 anni), affetti da asma persistente, sono stati randomizzati al trattamento con una combunazione a dose fissa di fluticasone e salmeterolo o a monoterapia con l'ICS per 26 settimane.

Tutti i pazienti reclutati nello studio avevano una storia di esacerbazione severa di asma nell'anno precedente la randomizzazione al trattamento ma non durante il mese precedente. La presenza di una storia di asma potenzialmente letale o di asma letale era motivo di esclusione dallo studio.

L'endpoint primario di safety era rappresentato dal primo evento avverso legato all'asma (morte, intubazione endotracheale oppure ospedalizzazione).

I risultati, ottenuti su 11.679 pazienti, hanno documentato in 67 di questi ben 74 eventi avversi seri legati all'asma (36 eventi in 34 pazienti sottoposti a terapia di combinazione, 38 eventi in 33 pazienti sottoposti a monoterapia con fluticasone).

L'hazard ratio di eventi avversi legati all'asma è stato pari a 1,03 nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione ed è stata soddisfatta la condizione di non-inferiorità  rispetto alla monoterapia.

Inoltre, il rischio di esacerbazione severa di asma è stato inferiore del 21% nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione rispetto al gruppo sottoposto a monoterapia con ICS (HR=0,79; IC95%= 0,7-0,89), con almeno un'esacerbazione di asma severo in 480 pazienti su 5.834 (8%) nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione rispetto a 597 pazienti su 5.845 (10%) nel gruppo sottoposto a monoterapia con fluticasone (p<0,001).
  
Implicazioni dello studio
I risultati dello studio hanno dimostrato che i pazienti trattati con la combinazione salmeterolo-fluticasone (LABA-ICS) non presentano un rischio significativamente più elevato di eventi avversi seri legati all'asma rispetto a quelli trattati solo con fluticasone. Inoltre, i pazienti sottoposti a terapia di combinazione vanno incontro ad un numero inferiore di esacerbazioni severe di asma rispetto a quelli trattati con fluticasone da solo.

“Tali risultati – afferma l'estensore di un editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del lavoro (4) -  sembrano rassicuranti dal punto di vista della safety (…) in quanto sembrano suggerire come l'impiego di salmeterolo e fluticasone in un unico inalatore sia sicuro nei pazienti con asma che non hanno avuto episodi di esacerbazioni tale da mettere a rischio la vita.”

“Tuttavia – aggiunge l'editorialista – resta ancora da capire se le conclusioni di tale studio si possano applicare ai pazienti con malattia più severa e instabile (esclusi dalla randomizzazione al trattamento in base al protocollo), dal momento che questi sono i pazienti per i quali tutte le LG vigenti raccomandano ancora l'impiego di LABA in associazione ad un ICS come opzione terapeutica di prima linea.”

“Inoltre – conclude l'estensore dell'editoriale – è necessario approfondire gli studi relativi alla possibilità che la presenza di varianti rare nei geni associati con la risposta agli agonisti beta  possa innalzare il rischio di esacerbazioni severe di asma quando il trattamento di combinazione è utilizzato nei pazienti con asma più severo”.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Stempel DA et al. Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone. NEJM 2016; e-pub ahead-of-print
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2. Castle W et al. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306: 1034-7.
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3. Nelson HS et al. The Salmeterol  Multicenter Asthma Research Trial: a  comparison of usual pharmacotherapy  for asthma or usual pharmacotherapy  plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26.
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4. Martinez FD. Safety of Fluticasone plus Salmeterol in Asthma — Reassuring Data, but No Final Answer. NEJM 2016; e-pub ahead-of-print
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