Bedaquilina, i benefici superano i rischi nella tubercolosi MDR

Pneumologia
La bedaquilina garantisce un tasso di guarigione superiore al placebo nella tubercolosi multifarmacoresistente (TB-MDR). Questo dato emerge da uno studio randomizzato, controllato e pubblicato sul New England Journal of Medicine.

La bedaquilina è una diarilchinolina che ha come target la pompa protonica dell’adenosina trifosfato (ATP) sintasi, un enzima chiave di cui M. tubercolosis si serve per ricavare energia. Il medicinale appartiene quindi a una nuova classe di farmaci che ampliano le scelte terapeutiche per i pazienti con tubercolosi multi resistente o con resistenze estese per i quali, attualmente, non esistono trattamenti in grado di tenere sotto controllo l’infezione. Tale molecola è potenzialmente in grado di rimanere attivo contro la TBC, che spesso diventa resistente ai farmaci batteriostatici più vecchi

Questo farmaco, nel 2012 ha ricevuto l'approvazione accelerata dall’Fda per il trattamento della TB-MDR polmonare in pazienti senza altre opzioni di trattamento efficaci. La bedaquilina è il primo farmaco anti-TB, con un nuovo meccanismo d'azione, a ottenere l'approvazione della FDA in 40 anni.

Questo studio, di fase 2b in doppio cieco, randomizzato, controllato è stato condotto in Brasile, India, Lettonia, Perù, Filippine, Russia, Sud Africa e Thailandia.
I ricercatori hanno arruolato partecipanti adulti a cui era stato recentemente diagnosticata la TB-MDR polmonare e che erano sensibili ad almeno 3 su 5 farmaci utilizzati nel regime di base. I 79 pazienti sono stati assegnati a ricevere in modo casuale a ricevere 400 mg una volta al giorno di bedaquilina per 2 settimane, e poi 200 mg 3 volte alla settimana per 22 settimane. 81 pazienti sono stati invece trattati con placebo.

I ricercatori hanno seguito i partecipanti per 120 settimane, e raccolto campioni di espettorato per l'analisi al basale, e dopo 8, 24, e 72 settimane.
I partecipanti appartenenti al gruppo bedaquilina venivano convertiti più rapidamente a una coltura di espettorato negativa rispetto al placebo (125 vs 83 giorni, rispettivamente; hazard ratio per bedaquilina, 2.44, 95% intervallo di confidenza, 1.57-3.80, p <0.001). La bedaquilina aumentava anche il tasso di conversione a colture negative a 24 settimane (79% vs 58%, p=0.008) ed a 120 settimane (62% vs 44%, p=0.04).

A 120 settimane, i partecipanti che avevano ricevuto bedaquilina avevano percentuali di cura del 58% rispetto al 32% con il placebo (p=0.003).
I partecipanti del gruppo bedaquilina avevano anche un più basso rischio di sviluppare ulteriormente la TBC resistente ai farmaci (2 vs 16 pazienti, rispettivamente).
Entrambi i gruppi hanno sperimentato eventi avversi simili. Tuttavia, 10 decessi (13%) si sono verificati nel gruppo bedaquilina rispetto a 2 (2%) con placebo (p=0.02), ma gli autori hanno spiegato "senza un evidente motivo causale".

Gli autori hanno evidenziato che: "Sulla base delle definizioni di cura date dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, quasi il doppio dei pazienti nel gruppo trattato con bedaquilina sono stati curati rispetto al gruppo placebo. L'aggiunta di bedaquilina, a un regime di base per 24 settimane, ha determinato una veloce conversione della coltura e significativamente più conversioni di coltura a 120 settimane. Ci sono stati più morti nel gruppo bedaquilina rispetto al gruppo placebo."

Il Dr. Edward Cox  e la Dr.ssa Katherine Laessig, del Center for Drug Evaluation and Research, Fda, Silver Spring, nel Maryland, hanno spiegato il perché dell’approvazione di questo farmaco anche se i risultati mostrano una maggiore mortalità con bedaquilina rispetto al placebo: “La valutazione della Fda è che i benefici apportati dalla bedaquilina superano i rischi, per i pazienti con striscio positivo per la TB-MDR polmonare per i quali vi erano opzioni di trattamento insufficienti. C’è da tenere presente che il rischio associato a un trattamento inadeguato per la tubercolosi comprende la probabile progressione della malattia, che sarebbe fatale in alcuni casi e lo sviluppo di una maggiore resistenza agli antimicobatterici."

Il Dr. Ridgway ha spiegato che: “Quando utilizzata, la bedaquilina dovrebbe essere combinata con almeno altri 3 farmaci anti-TB attiva. I medici dovrebbero anche tenere a mente che la bedaquilina non è stato testata in pazienti esclusi da questo studio, quindi i risultati per questi pazienti non sono noti. Questi includono pazienti precedentemente trattati per la TB-MDR, con HIV avanzata con una conta di CD4 inferiore a 300 cellule/mm3, con tubercolosi extrapolmonare, con alcune anomalie cardiache, casi di abuso di alcool o di droghe e le donne in gravidanza o in allattamento. Inoltre, pazienti con prolungati intervalli QTc non devono ricevere il farmaco a causa del rischio di aritmie cardiache.”

Il Dr. Ridgway ha concluso sottolineando che: "Sulla base di questo studio, i medici dovrebbero certamente considerare l'aggiunta di questo farmaco al regime di trattamento per i pazienti con TB-MDR. Non solo questo trattamento migliora il tasso di cura per i pazienti, ma può diminuire la diffusione dell’ TB-MDR. Dal momento che diminuisce il tempo alla conversione alla coltura negativa, i pazienti che assumono bedaquilina non possono essere contagiosi per tutto il tempo come altri pazienti.  Sta aumentando la resistenza ai vecchi farmaci in tutto il mondo, abbiamo disperatamente bisogno di nuovi farmaci per trattare la tubercolosi. Avere nuovi farmaci come la bedaquilina è incredibilmente importante. "

Emilia Vaccaro
Diacon AH et al.  Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014 Aug 21;371(8):723-32. doi: 10.1056/NEJMoa1313865.
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