La nuova frontiera nella terapia dell’asma e delle allergie respiartorie potrebbe essere il blocco dell’interleuchina 33 (IL33). Come evidenzia su Lancet Respiratory Medicine un review condotta dai ricercatori della Airway Disease Infection Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College, Londra, questa citochina, membro della famiglia dell’IL1, è al centro di una intensa attività di  ricerca.

«IL33 promuove e amplifica la risposta Th2 del sistema immunitario, associata allo sviluppo di manifestazioni allergiche», spiega Heidi Makrinioti, prima firmataria della review. Le principali fonti di di IL33 sono cellule strutturali come fibroblasti, cellule epiteliali e cellule endoteliali, mentre i recettori per la citochina (detti ST2) sono stati riscontrati in diverse cellule immunitarie, da quelle T a quelle B, agli eosinofili, ai mastociti, alle cellule linfoidi innate (cellule linfoidi di tipo 2) e alle cellule dendritiche.

«E’ stato evidenziato che IL33 agisce tanto come un agente chemiotattico quanto come un immunomodulatore e quindi viene considerata una allarmina, per la sua capacità di attivare le cellule della risposta innata  e di quella adattativa, in risposta a stimoli di varia natura tra cui le infezioni virali», dice Makrinioti. «Queste sue caratteristiche sono state viste giocare un ruolo preminente nella patogenesi dell’asma. In studi in vivo è stato dimostrato che IL33 stimola i linfociti T a produrre di IL5 e IL13, citochine a monte dell’infiammazione eosinofile, dell’iperresponsività e dell’ostruzione delle vie aeree». Test di provocazione delle cellule bronchiali e delle piccole vie aeree con allergeni detereminano una potente esperessione dell mRNA dell’IL33 nettamente superiore nei pazienti asmatici rispetto ai soggetti normali.

IL33 modifica lo stato di quiescenza dei macrofagi alveolari verso un fenotipo attivato in maniera IL13-dipendente durante infiammazione eosinofila polmonare e gli stessi macrofagi sono in grado di rilasciare IL33 nelle riacutizzazioni di asma.  Questa citochina ha la capacità di stimolare direttamente i mastociti a produrre diversi tipi di chemochine, anche se la degranulazione di queste cellule richiede la presenza di IgE specifiche. Sembra, dunque, che IL33 possa mediare la riacutizzazione dell’asma attraverso le mast cell in soggetti atopici predisposti. Ma non solo. IL33 regola la funzione dei basofili e quindi è considerata la citochina chiave nella patogenesi dell’infiammazione Th2-dominante. Inoltre, le evidenze suggeriscono che IL33 abbia il potenziale di attivare direttamente gli eosinofili e quindi rappresentare un target anche per l’asma di tipo eosinofilo.
Si è anche scoperto che le cellule dendritiche esprimono il recettore per l’IL33 e una volta attivate da questa citochina sono in grado di stimolare i linfociti T a produrre IL5  e IL13 con induzione di infiammazione allergica delle vie aeree. Il blocco del reccetore in queste cellule sembra quindi cruciale per ridurre l’eosinofilia polmonare e il livello di infiammazione delle vie aeree.

«In 14 studi è stato mostrato che IL33 e il suo recettore ST2 si associano all’incidenza di asma e all’induzione di alterazioni strutturali permanenti a carico delle vie aeree e che la citochina è implicata anche nelle riacutizzazioni dell’asma», riporta la ricercatrice inglese. Che aggiunge: «La fenotipizzazione ha mostrato che almeno la metà dei pazienti con asma ha una malattia Th2-guidata. I trial farmacologici mirati su questa tipologia di pazienti hanno evidenziato importanti benefici dal colpire selettivamente questa via infiammatoria attraverso anticorpi monoclonali. E i benefici clinici più importanti hanno riguardato le riduzioni delle esacerbazioni della malattia, un’osservazione che suggerice come le risposte Th2 siano fortemente implicate nel processo di riacutizzazione».

Gli studi condotti con anti-IL5 come mepolizumab, anti-IL13 come lebrikizumab e antirecettore per IL4 (che lega IL4  e IL13) hanno tutti evidenziato come il blocco specifico di queste vie IL33-dipendenti producano importanti outcome clinici. «Un beneficio ancora maggiore potrebbe essere ottenuto bloccando direttamente IL33, invece che le singole citochine Th2, potrebbe prevenire a monte diverse risposte patologiche come l’infiammazione eosinofila da produzione di IL5, l’iperresponsività, il rimodellamento e l’ipersecrezione di muco associatia lla produzione di IL13 e lo switching della classe IgE associato a produzione di IL4 e IL13», sostiene Makrinioti.

Danilo Ruggeri

Heidi Makrinioti et al.  Role of interleukin 33 in respiratory allergy and asthma. Lancet Respir Med, Published online January 23, 2014
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