Bordetella Pertussis: il punto sulla terapia farmacologica

La pertosse sta prepotentemente tornando alla ribalta come grosso problema di salute pubblica. Alle novità delle ricerca sulle nuove potenziali strategie di intervento terapeutico è stata dedicata una recente review, pubblicata su Current Opinion in Infectious Diseases.

La pertosse sta prepotentemente tornando alla ribalta come grosso problema di salute pubblica.
Alle novità delle ricerca sulle nuove potenziali strategie di intervento terapeutico è stata dedicata una recente review, pubblicata su Current Opinion in Infectious Diseases.

Introduzione alla pertosse
La pertosse è causata da un'infezione respiratoria acuta sostenuta da un batterio patogeno (Bordetella pertussis). Alcuni paesi stanno sperimentando un incremento significativo del numero dei casi di pertosse neglu ultimi anni, compresi gli USA dove, nel 2012, il numero di casi documentati è stato il più alto registrato negli ultimi 50 anni.

L'agente eziologico della pertosse si trasmette mediante aerosol e infetta l'epitelio ciliato delle vie aeree respiratorie. Non vi è un'ulteriore disseminazione dell'infezione, ma le tossine batteriche prodotte nel tratto respiratorio contribuiscono alla patogenesi locale e sistema.

Tipicamente, la pertosse si caratterizza per accessi tussivi parossistici che possono persistere per settimane dalla loro prima insorgenza. Inoltre, la causa specifica della severità e della longevità della “tosse asinina” è ancora oggi sconosciuta.

Nei neonati, la pertosse può essere molto grave, associata a complicanze respiratorie quali l'apnea e la polmonite, oppure a marcata leucocitosi e ipertensione polmonare.

Spesso è necessario il ricorso all'ospedalizzazione e al trattamento in medicina intensiva d'urgenza; inoltre, la mortalità per pertosse in questa fascia d'età non  purtroppo così infrequente.

Il riemergere della pertosse si sta verificando nonostante l'ampia diffusione della pratica vaccinale contro questa malattia. Tuttavia, l'impiego del vaccino cellulare, ottenuto da sospensioni di Bordetella pertussis, è stato abbandonato in buona parte del mondo industrializzato a causa di dubbi sulla sua presunta tossicità.

Quanto ai vaccini acellulari, costituiti da proteine del batterio (tossina pertossica detossificata chimicamente oppure ottenuta mediante tecniche di ingegneria genetica a partire da un ceppo mutante di Bordetella pertussis), la breve durata della copertura immunitaria è probabilmente alla base della loro relativa inefficacia (2).

Di qui il notevole interesse in questo campo alla ricerca di nuovi vaccini e di nuove strategie di vaccinazione in grado di superare i limiti esistenti, focalizzato sulla comprensione dei meccanismi alla base della virulenza di B. pertussis e la patogenesi della malattia.

Il punto sulla terapia farmacologica
In un'epoca caratterizzata da un numero crescente di epidemie di pertosse, e in attesa di novità provenienti dalla ricerca sui vaccini e l'ottimizzazione delle strategie vaccinali esistenti, è evidente come anche la ricerca sulle strategie farmacologiche di trattamento dei pazienti affetti dalla malattia abbia la sua importanza.

Sfortunatamente, ad oggi, non esistono trattamenti di provata efficacia per ridurre la sintomatologia associata alla pertosse.

Una recente metanalisi Cochrane che ha censito i trial sul trattamento della pertosse non  ha documentato benefici significativi del trattamento con difenidramina (un anti-istaminico) desametazone (uno steroide anti-infiammatorio) o salbutamolo (un broncodilatatore).

Sì ai macrolidi, in determinati casi
Quanto ai macrolidi, questi antibiotici sono somministrati nei pazienti con pertosse, ma solo allo scopo di prevenire l'ulteriore trasmissione della malattia, dal momento che la somministrazione con antibiotici difficilmente riduce il corso clinico della malattia nei pazienti infettati.

Va detto, peraltro, come alcuni report recenti abbiano sottolineato il beneficio dell'antibiotico-terapia precoce nei neonati affetti da pertosse critica. In uno studio svedese, infatti, l'adozione di trattamento antibiotico  entro i primi 6 giorni dall'insorgenza di tosse è risultata associata ad una riduzione della durata degli episodi tussivi rispetto ai piccoli pazienti sottoposti a trattamento  settimane dopo insorgenza di tosse.

Non solo: l'adozione di un trattamento antibiotico precoce è risultata associata ad una riduzione della mortalità neonatale nei pazienti con pertosse.

L'antibiotico-resistenza non è un grosso problema nella pertosse, finora!
L'antibiotico-resistenza non sembra essere un problema di grande importanza nel trattamento della pertosse, per quanto report recenti provenienti dalla Cina abbiano sottolineato l'emersione di ceppi di B. pertussis con livelli elevati di resistenza ai macrolidi, un problema che potrebbe diventare grave se questi ceppi si diffondessero in ogni parte del globo.

Il trattamento della pertosse critica neonatale è efficace se precoce
E' oggetto di grossa preoccupazione il trattamento dei neonati con pertosse critica. Nei casi più gravi si ricorre all'ossigenazione extracorporea a membrana, associata, spesso, con la leucodeplezione in ragione dell'elevata leucocitosi associata con la pertosse.

Uno studio californiano, a tal riguardo, ha dimostrato come il ricorso a questo intervento, come pure all'emotrasfusione, all'intubazione e al trattamento con ossido nitrico si associ a casi fatali di pertosse neonatale. Quanto osservato in questo studio, però, potrebbe dipendere dall'adozione tardiva degli interventi summenzionati, quando la malattia diventa potenzialmente letale, per cui il loro impiego precoce potrebbe essere benefico.

Confermata l'efficacia delle immunoglobuline antipertosse nel neonato
In passato alcuni dati avevano suggerito un beneficio derivante dal trattamento dei neonati con immunoglobuline antipertosse (Ptx) (contenenti titoli elevati di anticorpi anti-pertosse).

Un nuovo studio, che ha utilizzato forme umanizzate di anticorpi monoclonali murini neutralizzanti Ptx, ha dimostrato l'efficacia di questi anticorpi nel ridurre la leucocitosi e la colonizzazione batterica in modelli murini di infezione da B.pertussis.

Nuovi potenziali trattamenti per la pertosse (acetazolamide e agonisti recettore S1P)
Acetazolamide
In uno studio sulle variazioni associate a Ptx relative all'espressione di trascritti genici di polmone murino in presenza di infezione di B.pertussis, è emerso che il gene codificante per pendrina, uno scambiatore anionico epiteliale, è espresso in maniera molto elevata . Inoltre, i topi knock-out per il gene codificante pendrina presentano livelli molto ridotti di patologia infiammatoria polmonare nonostante l'elevata carica batterica durante l'infezione da B. pertussis, a suggerire un ruolo per la pendrina in questo quadro.

Alla luce di quanto appena detto, è stata formulata la seguente ipotesi: l'esportazione di bicarbonato ad opera di pendrina sarebbe in grado di innalzare il pH a livelli ottimali per l'attività dei mediatori di infiammazione, promuovendo, in tal modo, la patologia infiammatoria.

A conferma di questa ipotesi, è stato osservato che topi infetti, trattati con l'inibitore dell'anidrasi carbonica acetazolamide (per ridurre i livelli di bicarbonato esportati tramite pendrina) mostrano livelli significativamente ridotti di patologia infiammatoria polmonare.

Acetazolamide è un farmaco usato in clinica per il trattamento di un'ampia gamma di malattie, rivelatosi già efficace nel ridurre in alcuni volontari risposte tussive ad agenti irritanti.
Pertanto, questo farmaco rappresenta un possibile nuovo candidato al trattamento dei pazienti con pertosse.

Agonisti del recettore S1P
In un altro studio, è stato osservato che l'espressione di una citochina polmonare e della patologia infiammatoria in topi infetti con B. pertussis erano ridotte in maniera consistente grazie alla somministrazione intranasale di AAL-R (sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor ligand 2-amino-4-(4-heptyloxyphenyl)-2-methylbutanol), con effetti minimi sulla carica batterica.

Il meccanismo di questo farmaco non è ancora chiaro e non sembra essere inibito da Ptx, ma probabilmente è implicato nella down-regolazione di un componente chiave coinvolto nella stimolazione della risposta infiammatoria all'infezione batterica.

Inoltre è stata documentata, per farmaci agonisti del recettore S1P simili, la capacità di ridurre la tempesta citochinica e la patologia polmonare associate con infezione del virus dell'influenza in un modello murino.

A questa categoria di farmaci appartiene fingolimod, di utilizzo clinico nel trattamento della sclerosi multipla recidivante.
Pertanto, lo sviluppo di questi farmaci per il possibile impiego nella pertosse potrebbe trarre beneficio da queste osservazioni.

Riassumendo
Il trattamento farmacologico della pertosse è estremamente limitato, per quanto il ricorso precoce all'antibioticoterapia potrebbe rivelarsi utile in alcuni casi.
Ciò premesso, sono degne di attenzione due possibili nuove strategie di intervento farmacologico, basate, rispettivamente, sulla neutralizzazione dell'attività della tossina della pertosse e sul targeting specifico di due proteine dell'ospite, la pendrina e i recettori di S1P.

Nicola Casella

Bibliografia
Carbonetti NH. Bordetella pertussis: new concepts in pathogenesis and treatment. Curr Opin Infect Dis. 2016 Jun; 29(3): 287–294.
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