Pneumologia

Bpco, conferme di efficacia nella real life italiana per terapia tripla inalatoria beclometasone/formoterolo /glicopirronio. Studio TRITRIAL

L'impiego della terapia inalatoria di associazione a dosi prefissate a base di beclometasone/formoterolo fumarato/glicopirronio (BDP/FF/G) è efficace è sicuro anche nella real life in pazienti con Bpco di grado moderato-severo e malattia poco controllata. Nello specifico, la terapia tripla inalatoria in questione migliora la qualità di vita legata allo stato di salute (HRQoL), la qualità del sonno, l'aderenza terapeutica e la facilità d'impiego dell'inalatore e riduce, al contempo, i sintomi legati alla malattia ostruttiva respiratoria e il rischio di esacerbazioni. Queste le conclusioni di TRITIAL, uno studio osservazionale multicentrico italiano condotto nella real life e recentemente pubblicato sulla rivista International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

L’impiego della terapia inalatoria di associazione a dosi prefissate a base di beclometasone/formoterolo fumarato/glicopirronio (BDP/FF/G) è efficace è sicuro anche nella real life in pazienti con Bpco di grado moderato-severo e malattia poco controllata.

Nello specifico, la terapia triplice inalatoria in questione migliora la qualità di vita legata allo stato di salute (HRQoL), la qualità del sonno, l’aderenza terapeutica e la facilità d’impiego dell’inalatore e riduce, al contempo, i sintomi legati alla malattia ostruttiva respiratoria e il rischio di esacerbazioni.

Queste le conclusioni di TRITRIAL, uno studio osservazionale multicentrico italiano condotto nella real life e recentemente pubblicato sulla rivista International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Razionale d’impiego e della terapia tripla nella Bpco
"Le ultime raccomandazioni Gold – spiega ai nostri microfoni la prof.ssa Paola Rogliani (Ordinaria di Malattie dell'Apparato Respiratorio presso l'Università di Roma Tor Vergata) hanno riaffermato il ruolo della triplice terapia nel paziente con Bpco moderato-grave, suggerendone l’impiego già in una fase iniziale di trattamento, soprattutto in considerazione di un evento cardine nella storia naturale della Bpco rappresentato dalle riacutizzazioni (che rappresentano degli eventi di grande rilevanza che vanno ad impattare su molteplici aspetti, non ultimo quello correlato anche alla sopravvivenza del paziente stesso) e della conta degli eosinofili, marker di infiammazione”.

“Non solo - prosegue Rogliani. L’impiego della terapia triplice viene suggerito anche nel corso delle rivalutazioni successive del paziente, quando con la terapia doppia non è in grado di controllare i sintomi o quando, nonostante il trattamento in essere, si verificano nuovi episodi di riacutizzazione”.

La terapia tripla con corticosteroide inalatorio (ICS), β2-agonista a lunga durata d'azione (LABA) e antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) è raccomandata per il trattamento dei pazienti con Bpco che rimangono sintomatici e/o continuano a manifestare esacerbazioni nonostante la terapia di mantenimento con la doppia terapia libera o in combinazione fissa.
La terapia triplice è disponibile sia come terapia inalatoria multipla che richiede l'impiego di inalatori separati (MITT), sia come triplice terapia inalatoria singola (SITT), in cui i tre agenti farmacologici alla base dell’associazione sono combinati in un unico inalatore a dose fissa.

Importanza degli studi di real life
“Gli studi di real life – spiega Rogliani – rappresentano il naturale completamento degli studi registrativi  condotti su pazienti “ideali”, in quanto consentono di prendere in considerazione diversi fattori che possono influenzare il trattamento di un paziente nella pratica clinica di routine, quali la complessità del trattamento, la presenza di comorbilità, i problemi di aderenza al trattamento, la politerapia, la frequenza di somministrazione e la tecnica inalatoria non corretta”.

L’effetto di un determinato trattamento sottoposto a valutazione in uno studio clinico viene indicato, nella lingua inglese, con due termini specifici: efficacy (utilizzato nei trial clinici) ed effectiveness (utilizzato negli studi osservazionali di real life).

“La distinzione tra efficacy ed effectiveness è una differenza non solo semantica – spiega ai nostri microfoni il prof. Marco Contoli (Associato di Malattie Apparato Respiratorio dell’Università di Ferrara): gli studi randomizzati controllati ci dicono se un farmaco funziona; gli studi di real life ci dicono come un farmaco funziona, alla luce dell’eterogeneità dei pazienti che si incontrano nella pratica clinica reale rispetto ai pazienti “ideali” che sono arruolati nei trial clinici randomizzati. Di qui l’importanza per noi clinici di integrare i dati dei trial con quelli provenienti dagli studi di osservazione condotti in real life che fanno propria la complessità dei pazienti che si incontrano nella pratica clinica ambulatoriale”.

Due aspetti che possono essere approfonditi dagli studi di real life sono l’aderenza al trattamento e la facilità d’impiego della terapia inalatoria, soprattutto considerando l’impiego di più inalatori.

Per quanto riguarda l’aderenza al trattamento, il prof. Contoli ha ricordato come “…questo problema non sia un problema limitato al solo ambito respiratorio ma sia proprio di tutte le patologie croniche. Noi prescriviamo farmaci efficaci, ma poi devono essere assunti regolarmente. Sicuramente, lavorare sull'aderenza - che passa anche attraverso la consapevolezza del paziente sulla patologia di cui soffe, rappresenta un aspetto molto importante che deve far parte di quel percorso di ottimizzazione delle strategie inalatorie nel trattamento della Bpco”.

In quest’ottica, a livello consequenziale, l'adozione di un unico dispositivo inalatore potrebbe facilitare notevolmente il trattamento del paziente, aumentando la persistenza e l'aderenza al trattamento e riducendo il numero di errori, migliorando, in definitiva, l'efficacia clinica della terapia inalatoria.



Obiettivi dello studio TRITRIAL
Una delle triple combinazioni a dosi fisse prefissate disponibili sul mercato è rappresentata dall’associazione BDP/FF/G, approvata in Europa per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti con Bpco di grado moderato-grave che non sono adeguatamente controllati dalla combinazione LABA/ICS o LABA/LAMA.

La terapia in questione è disponibile per l’impiego con due tipologie di inalatori a dose fissa: un inalatore dosato pressurizzato (pMDI) e l'innovativo inalatore multidose a polvere secca NEXThaler, che consente la veicolazione dei tre principi attivi a dose prefissata, alla base della terapia di associazione, con tecnologia extrafine.
Lo studio TRITRIAL, è uno studio osservazionale prospettico multicentrico, condotto in Italia, che ha valutato gli effetti della combinazione fissa BDP/FF/G in pazienti affetti da Bpco nella real life, focalizzandosi sull'esperienza e sul punto di vista dei pazienti attraverso l'uso degli outcome riferiti dai pazienti (PRO).

La peculiarità di questo studio, evidenziata dalla prof.ssa Rogliani ai nostri microfoni, è quella che TRITRIAL non si proponeva di confrontare la terapia triplice sopra indicata rispetto ad altre terapie possibili ma di metterne a confronto l’effectiveness rispetto alle opzioni terapeutiche pregresse che il paziente aveva in essere prima dell’arruolamento. Queste erano rappresentate da doppie combinazioni o da triplici aperte, somministrate mediante inalatori multipli.
Disegno dello studio

Popolazione reclutata
TRITRIAL è stato condotto in 47 centri di medicina respiratoria italiani da agosto 2019 a marzo 2022. Lo studio aveva l'obiettivo di valutare l'impatto del trattamento con BDP/FF/G 87/5/9 µg mediante inalatore pressurizzato a dosaggio fisso (pMDI) sullo stato di salute e sull'aderenza alla terapia dei pazienti italiani affetti da Bpco trattati per 12 mesi nella real life.
I pazienti inclusi nello studio erano individui di ambo i sessi, di età ≥40 anni, con una diagnosi di Bpco di grado compreso da moderato a molto grave, ai quali era stato prescritto e che avevano iniziato il trattamento con la combinazione fissa BDP/FF/G pMDI entro i 14 giorni precedenti dall’inizio dello studio.

Questi pazienti presentavano un punteggio CAT di valutazione della Bpco ≥10 all'inizio di BDP/FF/G ed avevano sperimentato almeno un'esacerbazione moderata-grave nel corso dell’anno precedente al reclutamento.

Endpoint dello studio
L'obiettivo principale dello studio è stato quello di valutare l'impatto della combinazione fissa BDP/FF/G sullo stato di salute dei pazienti, valutato attraverso la variazione del punteggio CAT dal momento dell'inizio della combinazione fissa BDP/FF/G al mese 12 (o alla sospensione anticipata). Il CAT è un questionario autosomministrato di otto item facilmente utilizzabile nella pratica clinica quotidiana per valutare il carico dei sintomi respiratori della Bpco e lo stato di salute generale del soggetto (cioè, mancanza di energia o disturbi del sonno, limitazioni nello svolgimento di attività a casa o fiducia nell'uscire di casa) nei pazienti con Bpco.

Tra gli endpoint secondari valutati vi erano:
- l'aderenza e la soddisfazione per il trattamento con la combinazione fissa BDP/FF/G, misurato dall’indice TAI-12 e da un questionario ad hoc di otto item.
TAI-12 è un questionario validato progettato per valutare l'aderenza alla terapia inalatoria, che comprende un dominio per il paziente (item da 1 a 10) e un dominio per il medico (item 11 e 12), con punteggi più alti che indicano livelli più elevati di aderenza al trattamento. Le domande da 1 a 10, che permettono la totalizzazione di un possibile punteggio massimo pari a 50, indicano il livello di aderenza, classificato come: buono (punteggio = 50), intermedio (punteggio = 46-49) o scarso (punteggio ≤45). Le domande per gli operatori sanitari sono valutate con 1 o 2 punti (scarsa o buona conoscenza del regime e/o della tecnica di inalazione).

Per esplorare meglio la soddisfazione dei pazienti nei confronti dell'inalatore, lo studio ha misurato, oltre a questo aspetto, la facilità d'impiego attraverso la somministrazione da parte degli sperimentatori di una serie di otto domande sotto forma di un questionario elettronico a 8 item non validato, progettato appositamente per questo studio. Ogni voce è stata valutata su una scala da 0 (completamente in disaccordo) a 5 (completamente d'accordo), con punteggi più alti associati a una maggiore soddisfazione del paziente e all'usabilità del dispositivo, valutando la proporzione di pazienti totalmente soddisfatti
-  l'effetto sulla HRQoL, valutato sia attraverso le variazioni del punteggio totale CAT e dei singoli item di questo score, sia attraverso il test EQ-5D-5L, un semplice questionario validato che valuta la qualità della vita su cinque dimensioni (mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disturbo e ansia/depressione) e cinque livelli di gravità
- L’effetto sulla la qualità del sonno misurato attraverso il punteggio riportato sulla scala CASIS (COPD and Asthma Sleep Impact Scale), un questionario convalidato utilizzato per misurare i disturbi del sonno associati alle malattie polmonari ostruttive (ad esempio, difficoltà ad addormentarsi di notte o a rimanere svegli durante il giorno, qualità del sonno), e che può aiutare a identificare i pazienti con un rischio più elevato di esacerbazioni.

Risultati principali
I ricercatori hanno analizzato i dati relativi a 655 pazienti. Dall’analisi dei dati è emerso un miglioramento significativo del punteggio totale medio CAT (da 22,8 al basale a 18,1 a 6 mesi e a 16,5 a 12 mesi; p < 0,0001), così come di tutte gli otto item del questionario  CAT,che sono diminuiti in media di 0,5-0,9 punti durante lo studio.
Anche l'aderenza e la praticità d’impiego dell'inalatore sono migliorate nel corso dello studio, con una riduzione della scarsa compliance (dal 30,1% al 18,3%) ed un aumento della buona compliance (dal 51,8% al 58,3%) secondo il punteggio TAI.

I pazienti dello studio hanno anche beneficiato di un significativo miglioramento della qualità di vita (indice EQ da 0,70 a 0,80; punteggio EQ-5D VAS da 55,1 a 63,1) e della qualità del sonno (punteggio CASIS da 41,1 a 31,8).
Infine, i pazienti hanno riportato una riduzione significativa delle esacerbazioni durante lo studio.

Il commento degli esperti
Nel complesso, i risultati dello studio TRITRIAL hanno mostrato un buon profilo di sicurezza e un miglioramento dello stato di salute nell'arco di 12 mesi in pazienti affetti da Bpco di grado moderato-grave con malattia scarsamente controllata, trattati con la combinazione fissa extrafine BDP/FF/G nella real life.
I pazienti trattati con la triplice terapia fissa avevano sperimentato una o più esacerbazioni ed erano stati precedentemente trattati con broncodilatatori, ICS-LABA o un'altra triplice terapia, ma richiedevano comunque un passaggio alla triplice terapia.

In generale, si connotavano per una storia pregressa di malattia di lunga durata e presentavano molteplici comorbilità, rappresentando così con precisione la popolazione di pazienti affetti da Bpco trattati nella pratica clinica reale.

Nel commentare i risultati, la prof.ssa Rogliani ha affermato: “L'aspetto rilevante di questo studio - che, vorrei sottolineare, è stato condotto in un momento storico delicato rappresentato dalla pandemia di SARS-CoV-2, dove l’accesso alle cure e ai giusti trattamenti è stato necessariamente impattato – è che l’aderenza aiuta l’efficacia terapeutica. Mai l’aderenza alle terapie è stata così elevata come durante la pandemia, come del resto lo è stata in questo studio, e i risultati lo confermano. (…) Inoltre, dai risultati chiaramente emerge come la triplice terapia con un unico inalatore vada ad impattare su un altro aspetto di grandissima importanza: che l'interazione tra le molecole alla base della terapia in questione funziona meglio da un punto di vista farmacologico se queste vengono dispensate contemporaneamente, come è possibile fare con un singolo inalatore”.

Aggiunge il prof. Contoli: "I dati dello studio ci mostrano che se noi abbiamo dei pazienti non trattati con questa tripla terapia precostituita   che sono sintomatici, il passaggio a questa tripla terapia precostituita si associa a benefici in termini di sintomi e di aderenza al trattamento. Inoltre, lo studio TRITRIAL ci ha mostrato che un Sistema Sanitario virtuoso, che riesce a visitare, farsi carico del paziente e, anche, monitorarlo in remoto con i mezzi offerti dalla telemedicina, può migliorare il vissuto di questi pazienti fragili complessi, e spesso comorbidi, che impattano in maniera significativa in termini di costi sul Servizio Sanitario Nazionale”.


Bibliografia
Richeldi L et al. TRITRIAL: The Impact of Fixed Triple Therapy with eclometasone/Formoterol/Glycopyrronium on Health Status and Adherence in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in an Italian Context of Real Life.  International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Leggi