“Nei pazienti con broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO), in cui i sintomi non sono adeguatamente controllati con terapia singola, la combinazione di un LABA e un LAMA è estremamente utile e può dare risultati ottimi”. 

Questo è quanto ha dichiarato il prof. Mario Cazzola direttore della scuola di specializzazione in malattie respiratorie presso l’Università di Roma Tor Vergata durante un simposio dedicato al trattamento della BPCO all’interno della IV edizione del congresso dell’AIMAR (Associazione interdisciplinare per lo studio delle malattie respiratorie) che si è appena concluso a Pescara.

“Non c’è ancora chiarezza su quando cominciare la doppia terapia con i broncodilatatori-ha proseguito il prof. Cazzola- ma personalmente ritengo che siccome abbiamo la possibilità di avere un effetto sinergico dei due farmaci, forse sarebbe più utile iniziare il trattamento in tutti i nostri pazienti appena fatta la diagnosi di BPCO a prescindere dal livello di ostruzione bronchiale e adoperando il dosaggio più basso di questi farmaci. In questa maniera non soltanto ridurremmo il rischio di effetti collaterali ma soprattutto potremmo finalmente ottimizzare il trattamento che è lo scopo principale quando trattiamo i pazienti.”

Durante tutto il congresso è emerso come i broncodilatatori siano la pietra angolare del trattamento della BPCO soprattutto se l’obiettivo è il miglioramento dei sintomi. Questo perché i broncodilatatori vanno ad influenzare le attività fisiologiche, che poi possono diventare patologiche, del controllo del tono bronchiale.

"I pazienti che hanno un miglior risultato in termini di broncodilatazione- ha dichiarato il  prof. Fabiano Di Marco Unità di pneumologia presso l’Ospedale San Paolo di Milano- presentano meno dispnea, hanno migliore qualità della vita, minor utilizzo di farmaco al bisogno e meno riacutizzazioni. Allora perché non usare due broncodilatatori insieme per ottimizzare questo meccanismo?”.

L’associazione indacaterolo/glicopirronio è stata la prima ad essere approvata per in Europa e da pochi giorni è arrivata anche sul mercato italiano.

La determina dell’Aifa risale infatti al 27 aprile scorso e ai fini della rimborsabilità il piano terapeutico va rinnovato semestralmente a carico dello specialista e consegnato al paziente in formato cartaceo. Le successive prescrizioni potranno essere effettuate dai medici di medicina generale qualora siano rispettate le seguenti condizioni alla prima prescrizione: paziente con diagnosi conclamata di BPCO da moderata a molto grave secondo le linee guida Gold 2013; paziente broncopneumopatico con dispnea durante esercizio fisico intenso o camminata in salita ecc.

“Associando indacaterolo e glicopirronio, ma in futuro anche le altre combinazioni LAMA/LABA, abbiamo miglioramenti eclatanti di FEV1 a sei mesi- ha proseguito il prof. Di Marco. Considerando i dati dell’inalazione mattutina si hanno miglioramenti fino a 400 ml rispetto al placebo”.

Anche il confronto rispetto alla combinazione Ics/LABA evidenzia che con indacaterolo/glicopirronio migliori la funzione e i sintomi. Inoltre, i LAMA/LABA mantenendo maggiormente pervie le vie aeree e riducono le riacutizzazioni.

“Attualmente le linee guida ci dicono di fare quella che si chiama sequential therapy quindi partire con un broncodilatatore e poi aggiungerne un altro nel caso non ci siano effetti” ha sottolineato il prof. Di Marco. “Questo è anche quanto espresso nel documento GOLD che mette solo come seconda scelta partire da LAMA/LABA insieme”.

Dalle pubblicazioni scientifiche presentate durante il simposio si evince che si puo’ utilizzare una fixed dose combination quando un paziente sta già utilizzando un LAMA e un LABA.

Ma quando fare quella che invece viene definita la upfront therapy? Cioè quando partire direttamente con la combinazione a dose fissa?

“La risposta-ha proseguito il prof. Di Marco- ancora non l’abbiamo ma si potrebbe pensare ai casi in cui un paziente ha tanti sintomi anche se è classificato come lieve oppure quando ha una funzione particolarmente svantaggiosa come è riportato anche in lavori presenti in letteratura.

Un’idea mia personale è, oltre alle categorie dette sopra, considerare nella upfront therapy anche i pazienti giovani che hanno una capacità di esercizio fisico limitata dalla ventilazione e che hanno una lunga aspettativa di vita. Dobbiamo cercare di non far andare il giovane verso la disabilità”.

Come agiscono un LAMA e un LABA insieme
Il tono bronchiale è sotto il controllo diretto del nervo parasimpatico  ed è influenzato in maniera indiretta dal sistema simpatico.

Nell’uomo non esiste una innervazione adrenergica ma esiste una ricchissima popolazione di recettori beta-adrenergici che rispondono in condizioni di eccessiva funzione del nervo vagale.

“Se vogliamo indurre una riduzione del tono bronchiale-ha precisato il prof. Cazzola- abbiamo due possibilità: quella di bloccare il sistema vagale dando dei farmaci che impediscono al mediatore del sistema vagale, l’acetilcolina, di legarsi ai recettori oppure mimare l’effetto dell’adrenalina stimolando i recettori beta adrenergici”.

Nel simposio è stato sottolineato che il sistema vagale è molto complesso; non esistono, infatti, solo i recettori M3 postsinaptici che si trovano direttamente sulla muscolatura liscia bronchiale ma esistono anche recettori M1 e M2 a livello gangliare e M2 presinaptici che hanno funzioni fondamentali per regolare il sistema colinergico a livello dell’albero bronchiale.

Abbiamo vari farmaci che possono bloccare l’effetto dell’acetilcolina sui recettori muscarinici (antimuscarinici short acting SAMA o long acting LAMA).

“E’ da notare-ha sottolineato il prof. Cazzola- che di tutti questi farmaci il glicopirronio è il più interessante per quanto riguarda il rapporto M3/M2. Questo effetto è molto importante anche per la safety del farmaco”.

Il corretto blocco di alcuni di questi recettori, infatti, permette di evitare pesanti effetti collaterali come quelli a carico del sistema cardio-vascolare.

Questi farmaci sono anche differenti per quanto riguarda la durata del blocco che riescono a fare sul recettore: apparentemente quello che ha l’effetto più lungo è il tiotropio.

La lunga durata d’azione a cosa è attribuibile?
Sono diversi i fattori che concorrono all’azione prolungata ma, il prof. Cazzola ha ricordato prevalentemente: il tempo di residenza sul recettore e la capacità del farmaco di rimanere tra il recettore e il sito di rilascio in modo da attaccarsi e staccarsi dal recettore di continuo anche quando il farmaco raggiunge concentrazioni molto basse. Questa modalità permette una durata d’azione molto protratta nel tempo.

E’ stato anche visto che le costanti di associazione con i recettori sono molto diverse (quindi la rapidità con cui si ha il legame con il recettore). Ad esempio, il glicopirronio ha un tempo di attacco al recettore che è di 4-5 volte minore rispetto al tiotropio. Questo aspetto è importante in clinica?

“Per rispondere a questa domanda –ha precisato il prof. Cazzola-siamo andati a studiarlo e si è visto che aclidinio e glicopirronio hanno una capacità di insorgenza d’azione molto più rapida rispetto a quella di tiotropio anche se quest’ultimo risulta sottodosato”.

Per quanto riguarda i beta2 agonisti è emerso che gli specialisti pensano sempre solo alla cascata che accompagna l’alterazione del recettore e non considerando le fasi a valle che sono estremamente importanti e che possono rappresentare ognuna un potenziale target per nuovi farmaci che possono mimare l’effetto e l’attivazione dei beta 2 agonisti.

“Nel futuro-ha precisato il prof. Cazzola- vedremo che questi nuovi target saranno importanti per superare la problematica della resistenza al recettore su base genetica”.
Abbiamo diversi beta2 agonisti: short acting, long acting e ultra long acting (capaci di un’azione che dura almeno 24 ore).

Per i beta2 agonisti è importante considerare l’attività intrinseca e la onset of action.
I beta 2 che abbiamo a disposizione presentano tendenzialmente una capacità di dilatazione di almeno 24 ore e con una onset of action abbastanza rilevabile.

E’ stato anche mostrato che se diamo una seconda dose di indacaterolo 150 a un paziente già in trattamento si ha un’ulteriore broncodilatazione  anche se c’è anche un gruppo di pazienti che non risponde probabilmente perché ogni paziente ha un suo specifico tetto massimo che può raggiungere di broncodilatazione.

Unire un LAMA e un LABA per ottimizzare
L’esperienza ci dice che un LABA o un LAMA presi singolarmente, spesso non sono sufficienti per un’ottimale broncodilatazione.

Un solo sistema non ottimizza mentre, indacaterolo e glicopirronio combinati insieme non solo consentono una broncodilatazione rapida ma tale broncodilatazione è più protratta e di questo abbiamo evidenza clinica.

Il razionale che sta dietro alla doppia broncodilatazione  dipende almeno in parte nel fatto che c’è una differente distribuzione dei recettori muscarinici (vie aeree prossimali) e adrenergici  (tutto l’albero bronchiale soprattutto vie aeree distali) anche se ci sono recettori muscarinici anche a livello delle piccole vie aeree. Questo è stato dimostrato da uno studio del gruppo del prof. Cazzola.

L’effetto sinergico dei due farmaci è esplicato a livello presinaptico ma anche a livello postsinaptico.In quest’ultimo caso è inclusa sicuramente l’attivazione dei recettori beta adrenergici e il blocco dei recettori muscarinici.

Gli antimuscarinici che adoperiamo hanno una lunga permanenza sui recettori M3 e una brevissima permanenza sugli M2; se vogliamo sfruttare l’effetto post sinaptico favorevole (c’è un’amplificazione della risposta del recettore beta 2) dobbiamo dare antimuscarinico e il beta 2 insieme. In questa maniera bloccando il recettore M2 amplifichiamo la risposta del beta 2 e abbiamo una risposta globale che parte molto più forte e si mantiene più forte nel tempo.

Quello che si osserva con queste combinazioni sono l’80% delle dilatazione dei bronchi intermedi e, fino al 40% e oltre, sulle piccole vie aeree; agire sulle piccole vie aeree è estremamente importante per avere una desufflazione delle vie aeree.

Gli studi del prof. Cazzola hanno anche chiarito con che tipo di interazione agiscono i due farmaci: fino alle 12 ore abbiamo registrato un effetto sinergico mentre dopo tale intervallo l’effetto è additivo.
Inoltre i livelli di AMP ciclico sono più che raddoppiati con il trattamento con doppio broncodilatatore rispetto a indacaterolo da solo.

In conclusione, nei pazienti in cui i sintomi non siano adeguatamente controllati con una terapia singola, la combinazione dei due farmaci (un LAMA e un LABA) ottimizza il trattamento e offre nuove possibilità di cura.

Sarà l’esperienza sul campo del medico specialista a definire in dettaglio il “place in therapy” del farmaco, che, sulla base degli studi clinici effettuati e dei criteri di rimborsabilità, sono sufficientemente ampi per sfruttare le potenzialità della doppia broncodilatazione in coloro che più la necessitano.

Emilia Vaccaro