Bpco e antibioticoterapia, i livelli di CRP potrebbero ottimizzarne l'impiego

La valutazione dei livelli di proteina reattiva C (CRP), condotta al fine di guidare la prescrizione di antibiotici in pazienti affetti da riacutizzazioni di Bpco si associa ad un impiego pił parsimonioso di questi farmaci anti-infettivi essenziali, apparentemente senza danni. Queste le conclusioni di uno studio britannico, pubblicato su NEJM, che sembra individuare un criterio pił oggettivo, rispetto ai criteri di Anthonisen (aumento dispnea, incremento del volume catarrale e aumento della sua purulenza), soggettivi e poco accurati nel predire quali pazienti possano essere trattati in sicurezza senza antibiotici, ottimizzandone l'impiego e contenendo il fenomeno emergente dell'antibiotico-resistenza.

La valutazione dei livelli di proteina reattiva C (CRP), condotta al fine di guidare la prescrizione di antibiotici in pazienti affetti da riacutizzazioni di Bpco si associa ad un impiego più parsimonioso di questi farmaci anti-infettivi essenziali, apparentemente senza danni. Queste le conclusioni di uno studio britannico, pubblicato su NEJM (1), che sembra individuare un criterio più oggettivo, rispetto ai criteri di Anthonisen (aumento dispnea, incremento del volume catarrale e aumento della sua purulenza), soggettivi e poco accurati nel predire quali pazienti possano essere trattati in sicurezza senza antibiotici, ottimizzandone l'impiego e contenendo il fenomeno emergente dell'antibiotico-resistenza.

Razionale e disegno dello studio
La prescrizione di antibiotici nei pazienti con Bpco ed esacerbazioni di malattia è prassi comune nei MMG, ricordano i ricercatori nell'introduzione allo studio.
Quasi la metà dei pazienti che convivono con la Bpco vanno incontro, ogni anno, ad uno o più episodi di riacutizzazione di malattia, mentre un paziente su 4 va incontro a due o più episodi annuali di esacerbazione.

“E' noto che a più dell'80% dei pazienti con Bpco vengono prescritti antibiotici negli Usa e in Europa – continuano i ricercatori -. Tuttavia, per quanto molti pazienti con esacerbazione acuta di Bpco traggano giovamento da questi trattamenti, altri, invece, non ricevono alcun beneficio”.

La proteina reattiva C (CRP) rappresenta un biomarcatore di facile misurazione, in grado di valutare le esacerbazioni di Bpco.

Su questi presupposti, i ricercatori hanno voluto verificare l'ipotesi di un'utilità della misurazione dei livelli di CRP per ridurre la prescrizione inappropriata di antibiotici per le esacerbazioni di Bpco in Medicina Generale.

Lo studio, multicentrico, in aperto e controllato, ha randomizzato 653 pazienti con esacerbazioni di Bpco assistiti in 86 ambulatori di Medicina Generale in Inghilterra e nel Galles, al trattamento standard, guidato o meno dai livelli misurati di CRP.

I pazienti dello studio avevano un'età pari almeno a 40 anni, con una diagnosi posta di Bpco e una storia pregressa di esacerbazione acuta con il soddisfacimento di almeno uno dei criteri di Anthonisen, utilizzati per guidare il paziente all'antibioticoterapia.

Gli outcome primari dello studio erano 2:
- il ricorso all'antibioticoterapia, riferito dai pazienti, per trattare gli episodi di esacerbazione acuta di Bpco a 4 settimane dalla randomizzazione
- lo stato di salute legato alla Bpco a 3 settimane dalla randomizzazione, previa determinazione di un punteggio ottenuto ad un questionario validato (CCQ= Clinical COPD Questionnaire), con una differenza minima clinicamente importante, pari a 0,4 punti

Nel braccio dello studio che prevedeva la valutazione dei livelli di CRP, i ricercatori avevano informato i clinici coinvolti del possibile impatto nullo degli antibiotici nei pazienti con livelli di questo biomarcatore 40 mg/l oppure compresi tra i 2 cutoff. Al contempo, però, hanno anche raccomandato ai clinici di valutare con giudizio il da farsi, anziché basarsi esclusivamente sui livelli di CRP.

Risultati principali
Su 317 pazienti sottoposti a misurazione dei livelli di CRP, il 76% ha mostrato valori del biomarcatore 40 mg/l.
Dopo un mesi, i pazienti con antibioticoterapia guidata dai livelli di CRP hanno riferito meno spesso il ricorso agli antibiotici rispetto all'altro gruppo (57% vs. 77,4%; aOR = 0,31; IC95%= 0,2-0,47); inoltre, a 2 settimane, la differenza media aggiustata del punteggio totale CCQ ha favorito i pazienti con Bpco andati incontro a test per i livelli di CRP  (–0,19 punti; IC90%= –0,33, –0,05).

Focalizzando l'attenzione sulla prescrizione di antibiotici da parte dei medici coinvolti nello studio, è emerso che il gruppo di pazienti con antibioticoterapia guidata dai livelli di CRP aveva probabilità minori di ricevere una prescrizione di antibiotici, sia nel corso della visita iniziale (47,7% vs. 69,7%; aOR = 0,31; IC95%=0,21-0,45), sia durante le prime 4 settimane di follow-up (59,1% vs. 79,7%; aOR = 0,3; IC95%=0,2-0,46).

“Le differenze tra gruppi relative ai punteggi ottenuti al Clinical COPD Questionnaire nel corso del follow-up sono risultate di entità inferiore rispetto alla differenza minima clinicamente importante, fissata a 0,4, a suggerire – spiegano i ricercatori – come un impiego più contenuto di antibiotici, insieme alla riduzione della loro prescrizione da parte dei loro medici curanti, non avevano compromesso la qualità della vita legata alla Bpco riferita dai pazienti stessi”.

Non solo: durante i 6 mesi di follow-up previsti dal protocollo dello studio, non sono state documentate differenze significative tra gruppi anche in riferimento ad altre misure legate al benessere e alla QoL.

I ricercatori hanno riferito di due decessi nel gruppo sottoposto ad antibioticoterapia non guidata da CRP nel corso di un follow-up della durata di 4 settimane, nessuno legato alle procedure oggetto del trial. Non sono state documentate differenze clinicamente importanti tra gruppi, invece, in riferimento agli eventi avversi legati all'impiego di antibiotici (aOR=0,79; IC95%=0,44-1,39).

Le implicazioni cliniche e i limiti dello studio
Nel commentare i risultati ottenuti, i ricercatori hanno concluso che lo studio suggerisce come sia possibile ridurre il ricorso agli antibiotici e la loro prescrizione se si ricorre alla misurazione dei livelli di CRP per guidare il trattamento delle esacerbazioni di malattia in un setting di Medicina Generale.

A supporto di queste considerazioni, gli estensori dell'editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del lavoro (2) hanno evidenziato come la riduzione dell'impiego di antibiotici possa avere qualche beneficio, mitigando alcuni rischi associati al trattamento, come, ad esempio, il rischio di coliti da C. difficile, oppure la colonizzazione delle vie aeree respiratorie da batteri multiresistenti, che possono portare all'insorgenza di polmoniti in alcuni pazienti.

“A nostro parere – spiegano gli estensori dell'editoriale – i risultati dello studio sono sufficientemente robusti per suffragare il test per la valutazione dei livelli di CRP come una misura aggiuntiva per guidare l'impiego di antibiotici nei pazienti con esacerbazioni acute di Bpco”.

“Per quanto questi eventi rappresentino solo una piccola frazione dei casi osservati in Medicina Generale – continuano – il test per la misurazione dei livelli di CRP si è rivelato in grado anche di ridurre la prescrizione di antibiotici per presentazioni cliniche di malattia più comuni (es: sospetto di infezioni respiratorie in pazienti non affetti da Bpco), a suggerire un'estensione d'impiego di questo strumento di valutazione”.

E', tuttavia, ancora troppo presto per suggerirne l'impiego nella pratica clinica, in quanto lo studio ha indicato solo un metodo per ridurre la prescrizione di antibiotici senza compromettere gli outcome clinici, ma non ha risposto alla domanda su quali pazienti beneficino effettivamente dell'antibioticoterapia o su quali antibiotici sono più appropriati per il trattamento delle esacerbazioni di Bpco.

Di qui la necessità di attendere i risultati di ulteriori trial clinici per sciogliere definitivamente queste riserve.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Butler CC, et al "C-reactive protein to guide antibiotic prescribing for COPD exacerbations" N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1803185.
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2) Brett AS and Al‑Hasan MN "COPD exacerbations -- A target for antibiotic stewardship" N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMe1905520.
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