Pneumologia

BPCO e importanza della profilassi vaccinale contro le infezioni virali e batteriche

Stando ad alcuni dati di letteratura, le riacutizzazioni di BPCO dipendono - in una percentuale tra il 70% e l' 80% - da infezioni di origine virale o batterica, mentre una parte delle riacutizzazione ha origini diverse.

Introduzione e inquadramento generale
Le riacutizzazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), come è noto, rappresentano l’espressione clinica di un aumento della flogosi bronchiale. Inoltre, costituiscono la maggior causa di impatto clinico della BPCO in termini di visite mediche, ricoveri ospedalieri, accelerato declino funzionale, costi e mortalità (1).

E’ stato dimostrato che le riacutizzazioni di BPCO rappresentano un marker prognostico di ricoveri ospedalieri e di mortalità: uno studio prospettico, condotto su una coorte di 304 pazienti con BPCO seguiti per 5 anni (età, media 71 anni, FEV1 medio 46% del teorico), con l’obiettivo di valutare l’influenza delle riacutizzazioni gravi richiedenti ricovero ospedaliero e quella relativa ad altri fattori, ha dimostrato come la frequenza e la gravità degli episodi di riacutizzazione di BPCO fossero indicatori indipendenti di una prognosi negativa (2).

Le riacutizzazioni rappresentano, quindi, una delle principali cause di morbilita’ e mortalità nella BPCO, con ricaduta sull’individuo, la famiglia ed il sistema sanitario.
Non vanno, peraltro, trascurate le conseguenze extrapolmonari delle riacutizzazioni di malattia: nel corso di questi episodi di esacerbazione, infatti, è stato riscontrato un incremento dell’aggregazione piastrinica e dei livelli plasmatici di alcuni marcatori cardiaci come la troponina, nonché un aumento del rischio di eventi CV. Questi effetti sono correlati alla mortalità e sono indipendenti dall’esposizione al fumo di sigaretta (3).

“L’obiettivo primario che deve avere in mente lo specialista pneumologo nel trattamento di questi pazienti è quello di ridurre le riacutizzazioni di malattia – ricorda ai nostri microfoni il prof. Maurizio Marvisi (Direttore Dipartimento Medico Istituto Figlie di San Camillo, Cremona, neo presidente eletto FADOI Lombardia) – tenendo presente che queste sono dovute, in larga parte, a infezioni da agenti batterici o virali”.



Stando ad alcuni dati di letteratura, le riacutizzazioni di BPCO dipendono - in una percentuale tra il 70% e l’ 80% - da infezioni di origine virale o batterica (1,4), mentre una parte delle riacutizzazione ha origini diverse.

Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo significativo:
- I virus respiratori rendono conto, da soli, di quasi il 25% dei casi di riacutizzazioni gravi (rhinoviruses, influenza viruses, respiratory syncytial virus). Vi sono, tuttavia, anche casi di riacutizzazione da BPCO ascrivibili ad infezione da virus extra-respiratori come il virus responsabile dell’herpes zoster
- Tra le specie batteriche responsabili, da sole, di infezioni delle vie respiratorie che rendono conto di riacutizzazioni di BPCO in percentuale pressochè analoga ai virus respiratori abbiamo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Bordetella pertussis
- In un altro 25% dei casi, le riacutizzazioni di BPCO sono dovute a coesistenza di infezione virale e sovrainfezione di tipo batterico
- Quanto all’inquinamento atmosferico (particolato, ozono), questo è associato ad un aumento delle ospedalizzazioni
Da questo quadro emerge, pertanto, come la profilassi vaccinale possa rivelarsi utile non sono nella prevenzione delle infezioni, ma anche (in alcuni casi) delle riacutizzazioni di BPCO, con tutte le conseguenze sopra descritte.

Ecco, di seguito un breve quadro dei dati disponibili sull’incidenza di infezioni respiratorie (e non) in pazienti con BPCO e dell’efficacia dei vaccini contro le cause batteriche (o virali) di infezione.

Virus influenzali e para-influenzali e BPCO
Stando alle stime di uno studio sud-coreano (5), in presenza di riacutizzazioni acute severe di BPCO (AECOPD), l’incidenza di infezioni respiratorie si attesta intorno al 41,2%.
I virus più frequentemente individuati in questi pazienti riacutizzatori severi di malattia sono rappresentati dai rhinovirus/enterovirus, seguiti dai virus influenzali (tab.1).



I risultati dell’ analisi multivariata prevista nel protocollo di questo studio hanno individuato nel riscontro di livelli elevati di CRP (OR= 2,76; IC95%= 1,24-6,15), di sintomi di rinofaringite  (OR= 1,98; IC95%= 1,03–3,78), di una conta ridotta di eosinofili (OR=1,74; IC95%= 1,03–2,92), e nell’impiego di steroidi inalatori (ICS) (OR= 1,7; IC95%=1,04–2,8) i fattori associati con l’infezione virale nell’AECOPD di grado severo.

Lo stesso studio ha dimostrato che nei pazienti con positività a questi virus, la mortalità intra-ospedaliera era prossima al 5,6%, mentre il tasso di ri-ospedalizzazioni era pari al 28%.

Uno studio condotto nel 2004 (6) ha dimostrato che la vaccinazione contro l’influenza è molto efficace nella prevenzione delle ARI legate all’influenza, indipendentemente dalla severità della BPCO. Entrando nei dettagli, lo studio ha randomizzato 125 pazienti con BPCO di diversa gravità a somministrazione di un vaccino anti-influenzale (n= 62) o a placebo (n= 63).

L’incidenza di ARI legate all’influenza è stata pari a 28,1 per 100 persone-anno e a 6,8 per 100 persone-anno nel gruppo placebo e nel gruppo sottoposto a profilassi vaccinale, rispettivamente (RR= 0,24 [p = 0,005]; efficacia del vaccino= 76%).

L’analisi dei dati previa stratificazione dei pazienti, inoltre, ha  mostrato come l’efficacia della vaccinazione anti-influenzale non fosse modificata dalla severità di BPCO (tab.2).



I risultati di una metanalisi Cochrane aggiornata al 2018 (7), per quanto abbiano fornito evidenze di qualità moderata in ragione del numero ridotto di trial clinici randomizzati inclusi, hanno mostrato come il vaccino anti-influenzale inattivato sia in grado di ridurre le riacutizzazioni di BPCO. Le dimensioni dell’effetto sono risultate simili a quanto osservato in ampi studi osservazionali, documentando una riduzione del numero di riacutizzazioni a tre o più settimane di distanza dall’esecuzione del vaccino, e dovute all’influenza.

Le Linee guida GOLD del 2021 hanno preso atto dei risultati fin qui ottenuti sottolineando come “la vaccinazione anti-influenzale riduca il rischio di malattie gravi e di morte nei pazienti con BPCO (evidenza B)” (1).

“Alla luce delle evidenze di grado elevato esistenti in merito – commenta il prof. Marvisi – emerge, quindi, che la vaccinazione anti-influenzale è fortemente raccomandata e consigliata da tutte le linee guida italiane, europee ed Usa in ragione della presenza di evidenze di grado elevato (A) che ne documentano l’efficacia sia in termini di riacutizzazioni di malattia che di ospedalizzazione e mortalità intra- ed extraospedaliera”.

S. pneumoniae e BPCO
I pazienti con BPCO, altre patologie croniche respiratorie o altre condizioni croniche sottostanti sono a maggior rischio di andare incontro a polmoniti acquisite in comunità (CAP).

“Nel paziente affetto da BPCO – ricorda Marvisi – l’infezione da S. pneumoniae è responsabile di quasi il 40% delle riacutizzazioni di BPCO e delle polmoniti ad essa correlate”.
Un’analisi di coorte retrospettiva (8) dei rimborsi assicurativi per prestazioni sanitarie negli Usa ha determinato che il rischio di polmoniti da pneumococco è 2,7 volte più elevato negli adulti ultra65enni rispetto a quelli aventi un’età compresa tra i 50 e i 64 anni. in generale, l’incidenza di polmoniti pneumococciche negli Usa è aumentata dopo i 65 anni, risultando 7 volte più elevata nelle persone di tutte le età affette da patologie croniche come il diabete, la malattia coronarica, l’asma o la malattia polmonare, oppure caratterizzati da una storia di tabagismo o alcolismo rispetto a quelli con nessuna delle condizioni sopra indicate.

Tra gli ultra65enni, l’incidenza di polmoniti pneumococciche è risultata 7,7 volte più elevata nelle persone affette da malattia cronica respiratoria rispetto a quelli senza comorbilità (fig.1).



In questo contesto, i risultati di una metanalisi Cochrane (9) del 2017 ha dimostrato che la vaccinazione polivalente polisaccaridica è in grado di fornire protezione significativa contro tutte le polmoniti acquisite in comunità in pazienti con BPCO, pur in assenza di evidenze secondo le quali la vaccinazione riduce il rischio di polmoniti pneumococciche confermate (evento relativamente raro).  Nello specifico, sono necessari 19 pazienti (IC95%= 13-52) per prevenire un evento di CAP entro 6-36 mesi dal vaccino.

Al contempo, la metanalisi ha documentato la capacità della vaccinazione di ridurre la probabilità di riacutizzazioni di BPCO: sono necessari 8 pazienti (IC95%= 5-58) per prevenire un episodio di riacutizzazione di malattia entro 6-24 mesi dalla vaccinazione.

“Anche in questo caso – aggiunge Marvisi - le Linee guida GOLD del 2021 hanno preso atto dei risultati fin qui ottenuti (provenienti da studi multicentrici e trial clinici randomizzati), sottolineando come “…il vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente (PPSV23) abbia dimostrato di ridurre l’incidenza di polmonite acquisita in comunità nei pazienti con BPCO di età inferiore a 65 anni con FEV1 <40% del predetto e in quelli con comorbidità (Evidenza B)” (1).

Al contempo, le Linee guida GOLD sottolineano come “…nella popolazione generale adulta con almeno 65 anni, il vaccino antipneumococcico coniugato 13-valente (PCV13) abbia dimostrato un’efficacia significativa nel ridurre la batteriemia e la malattia pneumococcica invasiva grave (Evidenza B).

“Come per la vaccinazione anti-influenzale – sottolinea Marvisi – la vaccinazione contro lo S. pneumoniae è, dunque, fortemente raccomandata nei pazienti con Bpco in quanto associata, oltre ad una riduzione delle riacutizzazioni, ad un decremento della mortalità, soprattutto nei pazienti con BPCO di grado avanzata >65 anni”.

Bordetella pertussis e BPCO
La pertosse è una malattia respiratoria molto contagiosa causata dal batterio Bordetella pertussis. In età pediatrica la malattia, generalmente, progredisce gradualmente verso una fase parossistica caratterizzata dalla nota “tosse convulsa” o tosse asinina (10).

Per contro, nell’adulto, la pertosse si presenta in modo atipico, senza la classica sintomatologia, rendendo la diagnosi di malattia molto difficile: a tal proposito, una metanalisi sull’accuratezza diagnostica di 4 caratteristiche cliniche associate comunemente alla pertosse (tosse parossistica, assenza di febbre, inspirazione prolungata, vomito post-attacco tussivo) ha documentato la loro scarsa sensibilità e specificità sotto questo aspetto, rendendo conto della necessità di approfondire l’argomento con nuovi studi sulla diagnosi differenziale di pertosse (11).

Nonostante i tassi elevati di vaccinazione contro la pertosse nell’infanzia, recentemente si è avuta una recrudescenza di casi di pertosse nell’età adulta avanzata in diverse parti del globo, compreso il nostro Paese (10).

A ciò si aggiunga il fatto che, stando ad alcuni studi, gli individui affetti da BPCO sono a maggior rischio di contrarre la pertosse – quasi il 30% dei pazienti ultra65enni ospedalizzati per pertosse presenta BPCO come condizione sottostante (12) (fig. 2).



Non solo: se colpiti da questa infezione respiratoria batterica, i pazienti con BPCO possono andare incontro ad un maggior rischio di riacutizzazioni di malattia e ad una maggiore suscettibilità a sviluppare altre infezioni. Ciò si spiegherebbe, in parte, con il fatto che la protezione del vaccino contro la pertosse, praticato nell’infanzia, non dura tutta la vita ma tende a ridursi con il tempo (10). Questa situazione innescherebbe un circolo vizioso per cui l’incremento della pertosse negli adulti (soprattutto anziani) impatta negativamente sulla trasmissione della malattia nei soggetti di età pediatrica in quanto parzialmente immunizzati o non immunizzati del tutto (10) (fig. 3).



Eppure, nonostante le dimensioni del problema “pertosse” nei pazienti con BPCO (anche in ragione delle problematiche legate alla diagnosi sopra esposte) ancora oggi la pertosse è sostanzialmente sottostimata nei pazienti con BPCO.

Nel caso della pertosse, il CDC Usa (13) raccomanda la vaccinazione Tdap (dTap/dTPa) negli adulti con BPCO che non sono stati vaccinati durante l’adolescenza, per la protezione nei confronti della malattia scatenata dall’infezione respiratoria.

In Europa, il Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie (ECDC) (14) ha implementato delle raccomandazioni a favore di questa vaccinazione nell’adulto, mentre le linee guida  GOLD  2021 hanno implementato una raccomandazione specifica per l’impiego del vaccino Tdap nei pazienti con BPCO  utilizzando come riferimento le raccomandazioni CDC (1).

Nel nostro Paese, il Piano nazionale vaccini 2017-2019 (15) (NdR. In considerazione delle condizioni eccezionali provocate dalla pandemia di COVID-19, con deliberazione della Conferenza Stato-Regioni del 25 marzo 2021, la validità del PNPV è stata prorogata a tutto il 2021) raccomanda il vaccino Tdap nell’adulto e, soprattutto, nell’anziano ogni 10 anni nei pazienti con BPCO con gli obiettivi prioritari di proteggere questo gruppo suscettibile di pazienti dall’andare incontro a pertosse e ridurre, al contempo, la trasmissione di questa malattia provocata da B. pertussis.

“L’infezione da B. pertussis nei pazienti con Bpco non gode, a torto, della giusta considerazione in termini di impatto negativo sul paziente – commenta Marvisi – nonostante sia ben nota la capacità del batterio di aggredire in modo elettivo l’epitelio bronchiale, provocando necrosi tissutale e di stimolare le riacutizzazioni di Bpco, anche nei mesi successivi l’evento infettivo. E’ intuitivo, pertanto, che il vaccino contro questo agente infettivo potrebbe risultare particolarmente importante e vantaggioso”.

E’ auspicabile, in mancanza attuale di programmi di monitoraggio della copertura con questo vaccino, che la prevenzione della pertosse nei pazienti con BPCO diventi presto un bisogno soddisfatto, e non più un unmet need, nel nostro Paese.

Herpes zoster e BPCO: efficacia della profilassi vaccinale
In letteratura esistono documentazioni secondo le quali la BPCO rappresenta un fattore di rischio sia per l’herpes zoster (HZ) che per la neuralgia post-erpetica (PHN) (16).
E’ possibile che le alterazioni a carico del sistema immunitario associate alla BPCO siano in grado di mettere questi pazienti a maggior rischio di HZ, e che i corticosteroidi utilizzati per la gestione della BPCO possano aumentare la suscettibilità all’infezione da HZ mediante la loro azione immunosoppressiva (17).

Un’analisi retrospettiva dei dati relativi ai rimborsi assicurativi per prestazioni sanitarie negli Usa (2013-2018) mostra come la BPCO rappresenti un fattore di rischio statisticamente significativo di episodi acuti di HZ negli adulti di età pari o superiore ai 40 anni. Negli ultra 50enni, invece, la BPCO ha aumentato anche il rischio di PHN (anche se questa associazione è prevalentemente trainata nella fascia di età 70-79 anni) (18).

“Alla luce di questi dati – commenta Marvisi – non vanno sottovalutati i rischi derivanti da una eventuale sovrainfezione da HZ in pazienti con BPCO”.

Un’analisi post-hoc che ha fatto un pool dei dati dei due studi registrativi ZOE-50 e ZOE-70 sull’impiego del vaccino ricombinante adiuvato contro herpes zoster (che avevano documentato un’efficacia di questo strumento di immunoprofilassi >90% contro HZ), ha analizzato l’impatto delle diverse condizioni cliniche pregresse sull’efficacia del vaccino in questione (19).

Dall’analisi dei dati è emerso che l’efficacia di questo vaccino si mantiene elevata in tutte le condizioni mediche considerate, come pure con l’incremento del numero di queste ultime.

Nello specifico, l’efficacia del vaccino si è attestata in un range percentuale compreso tra l’84,5% nei partecipanti allo studio affetti da una condizione clinica respiratoria e il 97% dei partecipanti affetti da coronaropatia.

Anche sul fronte della safety non sono emersi problemi particolari in base alla tipologia e al numero di comorbilità presenti al momento della vaccinazione, con un numero di eventi avversi sovrapponibile tra il gruppo di vaccinati e quello dei non vaccinati.

In base ai CDC Usa, la vaccinazione contro HZ è raccomandata nei pazienti ultra50enni affetti da BPCO (13).

“Sulla base delle evidenze disponibili e di alcuni dati preliminari, pertanto – aggiunge Marvisi – noi specialisti consigliamo questo approccio vaccinale anche per i nostri pazienti con BPCO, soprattutto in quelli che riteniamo possano essere candidabili ad una terapia corticosteroidea  (inalatoria o anche sistemica), in quanto esposti, in modo esponenziale, al rischio di sviluppare successivamente un’infezione da HZ”.

Considerazioni conclusive 
I dati fin qui disponibili suggeriscono che la vaccinazione contro alcune malattie infettive (batteriche o virali, respiratorie e non – vedi HZ) è in grado di ridurre sia la morbilità che la mortalità nei pazienti affetti da BPCO.

Ciò è stato prontamente recepito dalle linee guida principali (CDC, GOLD) per il trattamento dei pazienti con BPCO. Nel caso di HZ, le linee guida GOLD non hanno implementato ancora raccomandazioni specifiche a questo riguardo .

Scorrendo i vari agenti patogeni considerati in questa sintetica rassegna, è emerso, in modo particolare, la sottodiagnosi sostanziale di pertosse nei pazienti con BPCO e una maggiore incidenza di HZ nei pazienti con BPCO rispetto a quelli non affetti da BPCO, a suffragare ulteriormente il ricorso alla profilassi vaccinale contro B. pertussis, e HZ rispettivamente.

“Le evidenze a favore della vaccinazione anti-pneumococcica ed anti-influenzale sono molto robuste – osserva il prof. Marvisi -. Per le altre vaccinazioni, invece, le evidenze, provenienti da case report e case series sono leggermente inferiori. In tutti i casi è constatazione comune tra quanto seguono i pazienti con BPCO nella pratica clinica reale che il paziente protetto contro questi agenti infettivi batterici e virali riacutizza meno ed ha una qualità di vita nettamente superiore”.

Il ruolo del MMG e dello specialista pneumologo nella sensibilizzazione al tema della profilassi vaccinale nel paziente con BPCO
Le acquisizioni declinate in questa breve rassegna inducono anche a riflettere sulle modalità migliori per promuovere l’adesione vaccinale contro tutte le malattie infettive considerate (influenza, polmonite pneumococcica, pertosse, HZ), anche in ragione delle ripercussioni positive in termini di riduzione delle riacutizzazioni di BPCO.

Per fare un esempio, due survey australiane (20) hanno sottolineato come una migliorata consapevolezza dei rischi legati alla pertosse e un atteggiamento proattivo del medico curante a raccomandare la profilassi vaccinale possono essere in grado di migliorare i tassi di copertura vaccinale nei pazienti adulti.

La prima di questa, condotta su 6.528 individui, ha mostrato che più dell’86% di persone intervistate ha indicato nel medico di Medicina Generale la fonte più affidabile di informazione sui vaccini in generale. Tra le cause principali ostative al vaccino, ne sono state indicate dal campione di pazienti intervistato: la mancata raccomandazione a vaccinarsi da parte del proprio medico (52%) e la scarsa consapevolezza dell’importanza dell’atto vaccinale (26%).

La seconda survey, che ha coinvolto invece 412 medici di Medicina Generale, ha evidenziato come il tema “vaccini” sia ancora poco discusso nelle visite ambulatoriali con i loro pazienti (9-13%) e che solo il 57% dei medici ha aperto alla necessità di discutere con i propri pazienti dell’utilità di fare il vaccino contro la pertosse in età adulta.

Rispondendo ad una nostra domanda sulle modalità con le quali lo specialista pneumologo dovrà muoversi nella sensibilizzazione dei pazienti con BPCO al tema della profilassi vaccinale contro alcuni agenti infettivi batterici e virali, il prof. Marvisi si è detto convinto che ciò sarà possibile se ci si adopererà (in collaborazione con il medico di medicina generale) come si sta facendo nella battaglia contro la scarsa aderenza terapeutica: rendendo edotti i propri pazienti non solo dei vantaggi derivanti dall’utilizzo appropriato del trattamento farmacologico inalatorio, utilizzato nella pratica clinica, ma anche dell’importanza e della possibilità di proteggersi dalle riacutizzazioni di malattia con un approccio vaccinale a 360 gradi.

Nicola Casella

Bibliografia
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