BPCO e rischio CV dei broncodilatatori a lunga durata d'azione nel primo mese trattamento (update)

Uno studio caso-controllo taiwanese, di recente pubblicazione su Jama Internal Medicine, suggerisce di porre attenzione all'impiego ex novo di beta-2 agonisti a lunga durata d'azione (LABA) oppure di antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (LAMA) nel corso del primo mese di trattamento.

Uno studio caso-controllo taiwanese, di recente pubblicazione su Jama Internal Medicine, suggerisce di porre attenzione all'impiego ex novo di beta-2 agonisti a lunga durata d'azione (LABA)  oppure di antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (LAMA) nel corso del primo mese di trattamento: il loro impiego in questo lasso di tempo, infatti, stando ai risultati dello studio, sembrerebbe essere associato ad un incremento del rischio CV di 1,5 volte nei pazienti trattati per BPCO, indipendentemente da uno stato pregresso di malattia CV e da una storia di esacerbazione di malattia polmonare.

Razionale dello studio
La relazione tra malattia CV e impiego di LABA o di LAMA in pazienti con BPCO è da lungo tempo oggetto di dibattito tra gli esperti del settore, ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro.
Si ritiene che queste due classi di farmaci siano causa di iperattivazione del sistema simpatico mediante attivazione dei recettori adrenergici beta-2 e soppressione di quelli muscarinici di tipo 3 (presenti, questi ultimi, nel sistema parasimpatico), contribuendo in tal modo al rischio CV.
E' noto, peraltro, che l'impiego di questi farmaci in pazienti con BPCO è risultato associato ad un innalzamento dei livelli di alcune citochine, che potrebbero avere anch'esse un ruolo nell'insorgenza del rischio CV.

Il nuovo studio appena pubblicato ha cercato di sciogliere alcuni limiti riconosciuti negli studi precedenti, dagli esiti contrastanti (dal mancato innalzamento del rischio ad un incremento pari a 4,5 volte).

Nel dare una spiegazione della ragione di tale discrepanza dei risultati fin qui ottenuti, i ricercatori hanno spiegato che i trial clinici randomizzati precedentemente pubblicati avevano reclutato pazienti che avevano fatto un utilizzo pregresso di LABA o LAMA ed escluso pazienti con malattia CV al basale, rendendo di fatto possibile la mancata osservazione di eventi CV derivanti dal primo impiego dei farmaci sopra citati in quanto i pazienti potevano, nel frattempo, aver sviluppato tolleranza agli effetti avversi CV da loro indotti.

Di qui la necessità di esaminare se l'utilizzo ex novo di LABA e LAMA e la loro anzianità d'impiego potessero agire da determinanti chiave dell'insorgenza di eventi CV.

Disegno dello studio e risultati principali
A tal scopo, i ricercatori hanno identificato 284.220 pazienti con BPCO all'interno di un database nazionale assicurativo sanitario, trattati per la prima volta per questa condizione nel corso di un quinquennio (2007-2011).

Nel corso di un follow-up della durata media pari a 2 anni, 37.719 pazienti hanno sviluppato malattia CV severa, necessitante di ospedalizzazione (coronaropatia, insufficienza cardiaca, stroke ischemico e aritmia).

Mettendo a confronto questi casi con i controlli (pazienti con BPCO senza evento CV), si è scoperto che l'impiego ex novo ddi LABA o di LAMA era associato ad un incremento del rischio CV pari, rispettivamente, a 1,5 volte (IC95%= 1,35-1,67; P < 0,001) e a 1,52 volte (IC95%=1,28-1,80; P < 0,001) nel corso dei primi 30 giorni dall'inizio del trattamento.

Più in dettaglio, i ricercatori hanno documentato l'insorgenza di un evento CV severo necessitante di ospedalizzazione in un paziente su 406 neo-utilizzatori di LABA (IC95%= 303-580) e in un paziente su 391 neo-utilizzatori di LAMA (IC95%= 254-725) durante il primo mese di terapia.

I pazienti reclutati avevano un'età non inferiore ai 40 anni (età media 71,4) ed erano in prevalenza di sesso maschile (68,9%).

Il rischio CV LABA e LAMA-associato ha mantenuto la significatività statistica indipendentemente dalla storia di malattia CV del singolo paziente e dal numero di esacerbazioni di BPCO.

Inoltre, l'analisi dei singoli outcome di malattia CV ha mostrato un incremento del rischio di coronaropatia  e di insufficienza cardiaca associati al trattamento con LABA e LAMA.
Da ultimo, il rischio CV, dopo aver raggiunto il picco durante i primi 30 giorni di trattamento con questi farmaci, si è ridotto gradualmente dopo 31-60 giorni per ridursi ad un livello addirittura inferiore al rischio iniziale dopo 71-240 giorni.

Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come, dai dati emersi nello studio, “...tutto faccia pensare all'esistenza di un sottogruppo di pazienti con BPCO che sono particolarmente a rischio di malattia CV a seguito dell'esposizione iniziale ai LABA o ai LAMA”.


Nicola Casella

Wang M-T et al. Association of Cardiovascular Risk With Inhaled Long-Acting Bronchodilators in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseA Nested Case-Control Study. JAMA Intern Med. Published online January 2, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2017.7720
Leggi