Pneumologia

Bpco, gli steroidi inalatori potrebbero alterare la suscettibilitą a Covid-19

Le terapie a base di steroidi inalatori potrebbero ridurre l'espressione del recettore di ingresso di SARS CoV2 (ACE2) delle cellule dell'apparato respiratorio, alterando la suscettibilitą di queste cellule all'infezione virale e alla severitą di polmonite virale. Lo dimostrano i risultati di uno studio pubblicato su JACI.

Le terapie a base di steroidi inalatori potrebbero ridurre l’espressione del recettore di ingresso di SARS CoV2 (ACE2) delle cellule dell’apparato respiratorio, alterando la suscettibilità di queste cellule all’infezione virale e alla severità di polmonite virale. Lo dimostrano i risultati di uno studio pubblicato su JACI.

Razionale e disegno dello studio
Gli steroidi inalatori (ICS) rappresentano la terapia cardine per le malattie respiratorie, essendo in grado di conferire effetti benefici come la protezione dalle riacutizzazioni. Ciò, quindi, suggerisce che questi farmaci potrebbero ridurre il rischio di infezione virale o, alternativamente, di sopprimere l’infiammazione indotta dal virus e prevenire le manifestazioni sintomatiche.

Per contro, gli autori di questo studio ed altre equipe di ricerca avevano osservato, in studi precedenti, come gli ICS si caratterizzassero per l’effetto avverso di sopprimere le risposte immunitarie innate alle infezioni da rhinovirus e da virus influenzali, portando ad un incremento della replicazione virale, per quanto effetti protettivi di questi farmaci fossero stati documentati in vitro per i coronavirus “stagionali” e il virus SARS-CoV-2.

Non era chiaro, pertanto, alla luce delle evidenze disponibili prima della pubblicazione del nuovo studio, se gli ICS avessero un effetto protettivo o negativo sulle risposte immunitarie allestite dall’organismo umano contro il virus SARS-CoV-2, come pure l’entità del possibile effetto protettivo di questa classe di farmaci contro il virus in pazienti trattati per Bpco.

Il virus SARS-CoV-2 utilizza come recettore di entrata il recettore ACE2, servendosi di una serin proteasi transmembrana (TMPRSS2) per guadagnarsi l’ingresso all’intendo delle cellule della mucosa respiratoria ed essere causa di infezione attiva.

Un incremento dell’espressione di ACE2 è stato recentemente documentato in soggetti fumatori con Bpco e si ritiene che tale fenomeno sia un fattore che predispone questi individui ad andare incontro agli effetti più severi della Covid-19.

Per contro, ACE2 è sottoposto a regolazione di espressione negativa nei soggetti asmatici, un effetto che potrebbe essere dovuto all’azione soppressiva delle citochine di tipo 2 – correlato all’impiego di ICS.

Alcune evidenze emergenti indicano che l’espressione di ACE2 è regolata da geni “spazialmente” vicini a quelli del sistema immunitario (ad esempio quelli coinvolti nei pathway di trasduzione di segnali biochimici dell’interferone). A tal proposito, uno studio ha recentemente dimostrato che ACE2 è un gene stimolato da interferone nelle cellule respiratorie umane, ad indicare che i pathway antivirali potrebbero essere importanti nella regolazione dell’’espressione polmonare di ACE2.

L’obiettivo di questo studio, pertanto, è stato quello di valutare l’effetto degli ICS dopo espressione polmonare del recettore ACE2, ipotizzando una capacità di questi farmaci di attenuare l’espressione polmonare di ACE2.

Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno valutato l’effetto della somministrazione di ICS sull’espressione polmonare di ACE2 in colture in vitro di cellule epiteliali respiratorie umane e in modelli murini in vivo di somministrazione di ICS.

Sono stati impiegati topi con deficit di espressione del recettore di interferone di tipo 1 (Ifnar12/2) per studiare, con la somministrazione esogena di IFN-b, il ruolo funzionale dei meccanismi di trasduzione di segnali dell’interferone di tipo 1 sull’espressione di ACE2.

A questo punto, i ricercatori hanno messo a confronto l’espressione di ACE2 nel catarro di pazienti con Bpco stratificati sulla base dell’impiego o meno di ICS.

Lo studio ha dimostrato che la somministrazione di ICS era in grado di attenuare l’espressione di ACE2 nei topi, un effetto che veniva fatto regredire con la somministrazione esogena di IFN-b, mentre nei topi lfnar12/2 si è avuta una riduzione dell’espressione di ACE2, indicativa del ruolo di interferone di tipo 1 nel concorrere meccanicisticamente all’induzione dell’effetto osservato.

La somministrazione di ICS attenuava l’espressione di ACE nelle colture di cellule epiteliali respiratorie umane di pazienti con Bpco e nei topi con variazioni bpco-like indotte da elastasi. Rispetto ai non utilizzatori di ICS, i pazienti con Bpco che assumevano questi farmaci mostravano anche una ridotta espressione catarrale di ACE2.

Riassumendo
In conclusione, lo studio ha dimostrato che l’impiego di ICS in pazienti con Bpco sopprime l’espressione del recettore ACE2 mediante un meccanismo dipendente da interferone di tipo 1. Gli effetti osservati  contribuiscono, molto probabilmente, all’alterata suscettibilità alla Covid-19 dei pazienti con Bpco trattati con questi farmaci (sia positivi – riduzione infezione – sia negativi  - iperinfiammazione da rimozione effetto protettivo ACE2).

Di qui la necessità di condurre studi ulteriori per spiegare, clinicamente, gli effetti precisi che l’alterata espressione di ACE2 ha sia sull’infezione da SARS-CoV-2 che sulla severità associata alla Covid-19.

NC

Bibliografia
Finney LJ et al. Inhaled corticosteroids downregulate the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in COPD through suppression of type I interferon. J Allergy Clin Immunol 2021;147:510-9.
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