Pneumologia

Bpco, i vantaggi della terapia triplice FF/UMEC/VI mediante device unico: dai trial alla real life

Recentemente pubblicati sulla rivista European Respiratory Journal Open Access i risultati dello studio INTREPID sull'impiego della terapia triplice fluticasone furoato/umecidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI), erogata mediante erogatore unico, rispetto ad altre terapie triplici "aperte" (somministrate con erogatori diversi) in pazienti con Bpco provenienti dalla pratica clinica reale. I risultati hanno dimostrato il vantaggio derivante dalla somministrazione di questa triplice terapia "chiusa" rispetto alle terapie triplici "aperte" di confronto, suffragandone l'impiego.

Sono stati recentemente pubblicati sulla rivista European Respiratory Journal Open Access i risultati dello studio INTREPID (1), sull’impiego della terapia triplice fluticasone furoato/umecidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI), erogata mediante erogatore unico, rispetto ad altre terapie triplici “aperte” (somministrate con erogatori diversi) in pazienti con Bpco provenienti dalla pratica clinica reale.

I risultati hanno dimostrato il vantaggio derivante dalla somministrazione di questa triplice terapia “chiusa” rispetto alle terapie triplici “aperte” di confronto, suffragandone l’impiego.

Lo studio INTREPID, condotto nella real life, rappresenta il naturale complemento e completamento dei dati di efficacia e sicurezza provenienti dal trial clinico randomizzato e controllato IMPACT (InforMing PAthway of COPD Treatment) (2), ribadendo l’importanza dei farmaci utilizzati, ma anche del device unico, come condizione alla base del miglioramento dell’aderenza alla terapia, presupposto indispensabile per la massimizzazione del beneficio farmacologico.

Da IMPACT a INTREPID: la storia della terapia triplice FF/UMEC/VI mediante device unico, passando per il “Bpco Salford Lung Study”
Lo scopo fisiopatogenetico della triplice terapia nel trattamento della Bpco è quello di associare la doppia broncodilatazione ottenuta con farmaci a meccanismo d’azione diverso, come i beta2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) e gli antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA), riducendo in questo modo il rischio di effetti collaterali legati all’aumento del dosaggio di un singolo broncodilatatore, con l’azione anti-infiammatoria degli steroidi inalatori (ICS).

A questa opzione terapeutica combinata (ICS/LABA/LAMA) si è giunti a seguito di osservazioni, riportate nelle linee guida GOLD, che sottolineano come i pazienti con Bpco, il cui rischio di esacerbazioni è ridotto con ICS/LABA, possono avere necessità di un ulteriore supporto terapeutico per migliorare la dispnea con l’aggiunta di un LAMA, essendo la riduzione di questo sintomo uno degli obiettivi terapeutici da perseguire nella gestione della Bpco, oltre alla riduzione del tasso di riacutizzazioni (3) (fig.1).



Lo studio IMPACT, pubblicato qualche anno fa, ha mostrato che la combinazione FF/UMEC/VI (ICS/LAMA/LABA), in monosomministrazione giornaliera e con device unico, determina una riduzione del tasso di riacutizzazioni moderate o severe di Bpco (fig.2), una migliore funzionalità polmonare e una migliore qualità di vita correlata alla salute rispetto alla terapia duplice FF/VI (ICS/LABA) o UME/VI (LAMA/LABA) (2).



La triplice terapia, inoltre, ha prodotto anche una riduzione del tasso di ricoveri dovuto a Bpco rispetto a UME/VI (LAMA/LABA) in questa popolazione di pazienti. Tali benefici sono stati osservati indipendentemente dal livello di eosinofili ematici al momento della randomizzazione, nonostante sia stata osservata una maggiore riduzione del tasso di riacutizzazioni nei pazienti con conta basale degli eosinofili più alta.

I risultati dello studio IMPACT, un trial clinico registrativo randomizzato e controllato, sono alla base dell’approvazione da parte di EMA di questa combinazione farmacologica come trattamento di mantenimento in pazienti adulti con Bpco, da moderata a grave, che non sono adeguatamente trattati con una combinazione di un LABA più un ICS o un LAMA.

Curiosamente, però, i risultati di questo studio erano stati solo in parte anticipati, cronologicamente, dal Salford Lung Study, uno studio real life declinato in due sottostudi condotti, rispettivamente, in pazienti con Bpco e in pazienti asmatici. Questo studio viene ricordato per due motivi: in primo luogo per il disegno e, in secondo luogo, per le terapie messe a confronto.

Oggi definito sinteticamente come studio “pragmatico”, il Bpco Salford Lung Study” (4) era uno studio randomizzato e controllato in aperto che aveva come obiettivo quello di guidare la scelta al trattamento per la Bpco, generando una serie di dati di sicurezza ed efficacia in una popolazione di una cittadina vicina a Manchester, nel Regno Unito, rappresentativa di quella che tutti i giorni viene seguita nella pratica clinica ambulatoriale (caratterizzata, ad esempio, per la presenza di comorbilità).

Nel dettaglio, lo studio prevedeva la randomizzazione a trattamento in monosomministrazione giornaliera con una terapia duplice FF/VI 100/25 mcg, con o senza LAMA  e mediante erogatore unico, oppure con una terapia standard, che poteva includere broncodilatatori singoli o in associazione, corticosteroidi inalatori da soli o associati ad un broncodilatatore a lunga durata d’azione, o in triplice terapia costituita da LAMA, LABA e corticosteroide inalatorio, con device separati e multipli.

Lo studio ha dimostrato l’efficacia, nella pratica clinica reale, di una monosomministrazione di FF/VI mediante erogatore unico rispetto alla terapia standard nei pazienti con Bpco. L’analisi per sottogruppi, tuttavia, lasciava già intuire un possibile vantaggio dell’aggiunta di UMEC alla terapia duplice mediante erogatore unico (fig.3).



A mancare in questo studio, tuttavia, erano i dati relativi ai benefici sullo stato di salute delle terapia triplice mediante singolo erogatore vs. quelle con erogatori multipli (che costituivano la maggioranza delle opzioni di trattamento standard nel Salford Lung Study).

Di qui l’implementazione dello studio INTREPID, che, sulla base dei dati di efficacia nella real life ottenuti nel “Bpco Salford Lung Study”, si è proposto di studiare l’impatto a 24 settimane della terapia triplice FF/UMEC/VI, somministrata mediante erogatore unico (SITT) vs. le terapie triplici somministrate mediate erogatori diversi (MITT) in pazienti “reali” con Bpco afferenti ad ambulatori dislocati in 5 Paesi diversi.

Lo studio INTREPID, in sintesi



INTREPID è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 4.

“L’endpoint primario – come ha ricordato ai nostri microfoni la prof.ssa Giovanna Elisiana Carpagnano, Direttore UOC di Malattie dell'Apparato Respiratorio presso il Policlinico di Bari a margine della presentazione dei risultati dello studio alla stampa nel corso di una conferenza sul web – era rappresentato dalla proporzione di pazienti considerati “responder”, a 24 settimane dall’inizio del trattamento assegnato dalla randomizzazione, al test CAT (COPD Assessment Test), indicativo di un miglioramento dello stato di salute globale di questi pazienti. Per essere considerati “responder” al trattamento, era necessario osservare una riduzione pari o superiore a 2 unità del punteggio CAT totalizzato rispetto al basale”.

Tra gli endpoint secondari valutati, invece, vi era la valutazione del miglioramento di FEV1 (indicatore di pervietà delle vie aeree respiratorie di grosso calibro) e la percentuale di pazienti che incorreva in almeno un errore nella tecnica di inalazione a 24 settimane (indirettamente espressione di aderenza alla terapia.
Da ultimo, lo studio prevedeva anche una valutazione di safety.

Lo studio ha incluso 3.092 pazienti: di questi, 1.545 erano stati sottoposti a terapia con FF/UMEC/VI e 1.547 a triplici terapie erogate mediante MITT.
“I risultati – spiega Carpagnano – hanno dimostrato che la percentuale di pazienti “responder” al CAT (criterio di valutazione specifico per la BPCO) era significativamente maggiore (47%) nel gruppo trattato con l’associazione dei tre farmaci somministrati con Ellipta rispetto al 40% osservato negli altri. Non solo: nei pazienti trattati con la triplice terapia FF/UMEV/VI in mono-somministrazione giornaliera con device unico, la probabilità di essere responsivi al test CAT era superiore al 31% rispetto a quelli sottoposti a terapie triplici mediante MITT (OR=1,31, IC95%=1,13–1,51; p<0,001)” (fig.4).



A livello di funzione polmonare, si è avuta una variazione media di FEV1 rispetto al basale di entità maggiore con FF/UMEC/VI somministrata mediante erogatore unico rispetto alle altre triplici erogate mediante MITT (77 ml vs. 28 ml; differenza trattamento= 50 ml; IC95%= 26-73 ml; p<0,001).

“Questa differenza tra i due gruppi in termini di FEV1 – osserva Carpagnano - corrisponde alla maggior percezione di benessere osservata al CAT test nei pazienti trattati con la terapia triplice FF/UMEC/VI mediante erogatore unico in quanto il paziente respira meglio, essendo più dilatate le vie aeree respiratorie”.

“Lo studio – aggiunge – ha mostrato anche che la percentuale di pazienti con almeno un errore critico nel ricorso alla tecnica di inalazione era basso in entrambi i gruppi (FF/UMEC/VI= 6% vs. MITT= 3%). Pertanto, questo valore percentuale elevato di pazienti utilizzatori della terapia triplice FF/UMEC/VI con erogatore unico (94%) è espressione indiretta di una buona aderenza alla terapia perché assunta correttamente”.

Per finire, con riferimento alla safety, si è avuta una sostanziale sovrapposizione tra i due gruppi in studio, includendo anche la valutazione degli eventi avversi gravi legati all’incidenza di polmoniti.

L’importanza del device ai fini dell’aderenza terapeutica 


Le linee guida GOLD sottolineano come l’impiego di più erogatori rappresenti uno dei fattori che determinano errori nella tecnica d’uso dell’inalatore.
“L’inalatore – ha spiegato ai nostri microfoni il prof. Angelo Guido Corsico (Direttore UOC Pneumologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia) a margine della presentazione dei risultati dello studio INTREPID alla stampa nel corso di una conferenza stampa web - rappresenta una componente fondamentale della terapia inalatoria nella Bpco, almeno quanto i farmaci utilizzati. Potremmo avere anche le migliori molecole disponibili, ma se l'inalatore non supporta adeguatamente la veicolazione dei ‘principi attivi, tutto questo renderebbe vano qualunque trattamento”.

Tutto ciò si lega al discorso della necessità di avere una buona aderenza alla terapia, un aspetto imprescindibile per il successo di qualunque intervento di terapia inalatoria della Bpco, come dicono i dati recenti del Comitato Italiano per l’Aderenza alla Terapia (CIAT) che sottolineano come la regolare assunzione di questi farmaci per questa condizione si osservi in meno di due pazienti su dieci.

“Perché l’erogatore sia il più possibile “Patient-Friedly” – continua Corsico – il dispositivo deve essere semplice, al fine di agevolare il paziente (più spesso ma non necessariamente anziano) e favorire l’aderenza alle cure.”.

Per utilizzare correttamente il device ELLIPTA sono sufficienti tre semplici mosse: apertura del dispositivo, inalazione e chiusura del dispositivo.

“Va anche detto – spiega Corsico – che la tecnologia che c’è dietro e che rende possibile questa facilità d’impiego è, in realtà, molto sofisticata e garantisce l’esecuzione della terapia inalatoria con le tre molecole a dosaggio prefissato utilizzando bassi flussi di inspirazione, per far sì che l’inalatore offra una resistenza che non sia fastidiosa per il paziente ma, al contrario, favorisca la distribuzione dei principi attivi a livello polmonare e l’erogazione di una dose sempre costante”.

“Alla luce di quanto detto sopra – conclude – per quanto lo studio INTREPID non fosse stato disegnato per valutare direttamente l’aderenza alla terapia inalatoria, i risultati che da esso scaturiscono suggeriscono l’importanza di considerare non solo i farmaci impiegati in combinazione ma anche l’erogatore, in quanto gli errori nella tecnica d’inalazione rilevati nello studio si ripercuotono, necessariamente, sull’aderenza e sul buon esito della terapia che si sta utilizzando”.

I risultati di un’esperienza italiana sull’impiego della terapia triplice FF/UMEC/VI



Parallelamente allo studio INTREPID che, ricordiamo, è uno studio multicentrico real life condotto in 5 Paesi diversi, l’efficacia nella real life (effectiveness) della terapia triplice FF/UMEC/VI in mono-somministrazione giornaliera e mediante device unico in pazienti con Bpco è stata replicata in un’esperienza italiana monocentrica, sotto la guida del prof. Girolamo Pelaia (direttore della Clinica Pneumologica Universitaria “Magna Graecia” di Catanzaro) (5).

Lo studio, pubblicato sulla rivista Respiration, si proponeva di valutare l’effectiveness di questa terapia non solo in termini di impatto sullo stato di salute di questi pazienti, ma anche in termini di misure aggiuntive di miglioramento della funzione polmonare rispetto a quanto valutato nello studio INTREPID.

A questo riguardo, il prof. Pelaia, a margine della presentazione dei risultati dello studio INTREPID alla stampa nel corso di una conferenza web, ha tenuto a sottolineare che “…lo studio non si è limitato, nella valutazione della funzione polmonare a considerare l’impatto su FEV1, come nello studio INTREPID, che misura la pervietà delle vie aeree respiratorie di grosso calibro, ma anche il volume residuo e la capacità respiratoria, che sono espressione dello stato di iperinsufflazione polmonare che è responsabile della dispnea, della ridotta tolleranza all’esercizio fisico, e che contribuisce anche alla patogenesi delle riacutizzazioni della Bpco”.

I 44 pazienti dello studio affetti da Bpco associata ad episodi frequenti di riacutizzazione di malattia, erano stati sottoposti a valutazione della situazione clinica funzionale 24 settimane prima e 24 settimane dopo l’inizio della triplice terapia in mono- somministrazione giornaliera mediante device unico, al fine di rilevare l’esistenza di differenze dei parametri considerati.

Dai risultati è emerso che, dal punto di vista clinico, la terapia in questione ha determinato non solo un miglioramento del punteggio CAT (e quindi dello stato di salute globale di questi pazienti), ma anche un miglioramento del punteggio mMRC (e quindi del sintomo dispnea), nonché una riduzione significativa delle riacutizzazioni di Bpco rispetto alla fase pre-trattamento. Dal punto di vista funzionale, invece, il trattamento ha determinato non solo un aumento significativo di FEV1 (come INTREPID, espressione del miglioramento della pervietà delle vie aeree di grosso calibro), ma anche una riduzione significativa del volume residuo e, contemporaneamente, un incremento della capacità respiratoria (che, invece, si riduce in condizioni di iperinsufflazione polmonare).

Lo studio ha documentato anche un miglioramento del flusso aereo a livello dei bronchi di calibro più piccolo e, da ultimo, su un sottogruppo di 28 pazienti, un miglioramento della diffusione alveolo capillare, che si traduce in un miglioramento dell’ossigenazione di questi pazienti.

“Nel complesso, dunque – conclude Pelaia – nonostante la ridotta numerosità del campione di pazienti reclutato rispetto allo studio INTREPID e il disegno osservazionale ma non pragmatico (assenza di randomizzazione nonostante la conduzione in real life), lo studio italiano aggiunge informazioni ulteriori (che meritano approfondimenti in studi ulteriori di dimensioni e disegno ottimizzati) sull’efficacia della terapia triplice “chiusa” mediante unico device. Ciò in quanto aggiunge ai dati di funzione polmonare delle vie aeree respiratorie di grosso calibro quelli di funzionalità delle piccole vie aeree, tenendo conto, quindi, degli effetti della terapia anche sullo stato di iperinsufflazione polmonare che dipende soprattutto dall’ostruzione di queste ultime (tenendo presente che la Bpco origina, si sviluppa e progredisce inizialmente a livello delle piccole vie aeree per poi estendersi alle più grandi”).

In conclusione
La terapia triplice FF/UMEC/VI rappresenta un’opzione terapeutica di documentata efficacia e sicurezza nella terapia di mantenimento dei pazienti adulti con Bpco, da moderata a grave, che non sono adeguatamente trattati con una combinazione di un LABA più un ICS o un LAMA.

I dati a disposizione a favore del suo impiego provengono sia dai trial clinici randomizzati e controllati che da quelli cosiddetti “pragmatici”, randomizzati ma condotti in pazienti provenienti dalla pratica clinica reale.

I trial registrativi di efficacia e sicurezza, strettamente controllati, che minimizzano per definizione variabili e rischi per il paziente, restringono la popolazione candidata al trattamento e non riflettono spesso il paziente tipico che si incontra nella pratica clinica quotidiana.

Al contrario, i trial pragmatici di effectiveness (efficacia nella real life) misurano i risultati del trattamento della pratica clinica ambulatoriale utilizzando un numero più elevato di pazienti (es: pazienti con comorbilità) e permettendo a questi di essere trattati nel modo più vicino possibile alle condizioni reali (connotandosi peraltro per la possibilità di generare ipotesi da verificare per l’ulteriore espansione delle indicazioni attuali d’impiego indicate dalle linee guida).

Il corredo di studi clinici di FF/UMEC/VI è quindi di tutto rispetto, in quanto include tanto la prima quanto la seconda tipologia di studi e dimostra, in pratica, come l’indubbia superiorità di questa opzione terapeutica rispetto a quelle di confronto dipenda non solo dalla farmacologia dei singoli principi attivi ma dalla loro modalità di erogazione che ne migliora l’aderenza, condizione imprescindibile per il successo di qualsiasi terapia.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Halpin DMG, et al. ERJ Open Res. 2021; Epub ahead of print.
Leggi
https://doi.org/10.1183/23120541.00950-2020
2) Lipson DA et al NEJM 2018; 378: 1671-1680
3) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the diagnosis, management  and prevention of COPD, 2018
4) Vestbo J et al, NEJM 2016; 375:1253-1260
5) Pelaia C et al. Respiration 2021; 100: 127-134


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