Il farmaco sperimentale itepekimab ha ridotto in modo statisticamente significativo le riacutizzazioni moderate o gravi nei pazienti ex fumatori con BPCO, indipendentemente dal fenotipo eosinofilico, raggiungendo l’endpoint primario dello studio di fase 3 AERIFY-1, ma non quello dello studio simile AERIFY-2.

Queste le conclusioni annunciate alla stampa in un comunicato recente da parte delle aziende coinvolte nello sviluppo clinico del farmaco.

Itepekimab: meccanismo d’azione
Itepekimab è un nuovo promettente farmaco biologico, sviluppato grazie ad una collaborazione tra Regeneron Pharmaceuticals e Sanofi, attualmente allo studio nel trattamento delle malattie respiratorie (asma grave e Bpco).
Si tratta di un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio specifico l'interleuchina-33 (IL-33), una citochina con funzione di allarmina implicata in vari processi infiammatori. Avendo come bersaglio questa citochina, itepekimab offre un nuovo meccanismo d'azione che affronta le cause principali dell'infiammazione e del danno tissutale nell'asma e nella Bpco.

Nell’asma, l’anticorpo monoclonale potrebbe fornire un'alternativa ai pazienti che non rispondono adeguatamente alle terapie esistenti. Nella Bpco, itepekimab potrebbe aprire una nuova strada per ridurre l'infiammazione cronica e il rimodellamento dei tessuti che caratterizzano la malattia.

L'IL-33 è un membro della famiglia delle citochine IL-1 ed è nota per essere un mediatore cruciale nella risposta infiammatoria. Viene rilasciata dalle cellule epiteliali ed endoteliali in seguito a danni cellulari o stress, innescando una risposta immunitaria attraverso il suo recettore, ST2. Questa via di segnalazione porta all'attivazione di varie cellule immunitarie, tra cui le cellule T-helper 2 (Th2), le cellule linfoidi innate di gruppo 2 (ILC2) e i mastociti, che contribuiscono al milieu infiammatorio caratteristico dell'asma e della Bpco.

Gli studi clinici fin qui condotti hanno dimostrato che Itepekimab può fornire benefici significativi nell’asma grave nella Bpco. Negli studi clinici di Fase 2, i pazienti con asma da moderato a grave trattati con Itepekimab hanno registrato una riduzione delle riacutizzazioni e un miglioramento della funzionalità polmonare rispetto a quelli trattati con un placebo. Analogamente, gli studi condotti su pazienti affetti da Bpco hanno dimostrato che Itepekimab può ridurre la frequenza delle riacutizzazioni e migliorare la salute respiratoria complessiva.

Itepekimab, oltre che nell’asma e nella Bpco, è attualmente allo studio nel trattamento di altre condizioni infiammatorie per valutare le implicazioni terapeutiche derivanti dall’inibizione dell’IL-33 a più ampio raggio.

Disegno degli studi AERIFY-1 e 2
Gli studi di fase 3 AERIFY-1 e AERIFY-2 sono trial randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di itepekimab in 1.127 (AERIFY-1) e 953 (AERIFY-2) adulti tra i 40 e gli 85 anni ex fumatori con BPCO da moderata a grave. Gli ex fumatori sono stati definiti come coloro che non avevano fumato per almeno sei mesi.

I trattamenti sono stati somministrati per via sottocutanea e aggiunti a una delle seguenti terapie:
- Doppia terapia: corticosteroide inalatorio (ICS) più beta2-agonista a lunga durata d’azione (LABA), oppure antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) più LABA
- Tripla terapia inalatoria standard massimale: ICS, LABA e LAMA

In entrambi gli studi, i pazienti erano stati randomizzati a trattamento con itepekimab ogni 2 settimane (AERIFY-1, n=375; AERIFY-2, n=326), ogni 4 settimane (AERIFY-1, n=377; AERIFY-2, n=303), o  a trattamento placebo (AERIFY-1, n=375; AERIFY-2, n=324), in aggiunta alla terapia inalatoria tripla o doppia standard di cura.

L’endpoint primario era rappresentato dal tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO, intendendo per moderate le riacutizzazioni che hanno richiesto l’uso di corticosteroidi sistemici e/o antibiotici e per riacutizzazioni gravi (valutate anche separatamente come endpoint pre-specificato) quelle che hanno richiesto il ricovero ospedaliero, un’osservazione superiore alle 24 ore in pronto soccorso o in un centro di cure urgenti, oppure che hanno causato il decesso.

Risultati principali
Dai dati è emerso che nello studio AERIFY-1, che ha valutato itepekimab in ex fumatori con BPCO non adeguatamente controllata, il farmaco ha raggiunto l'endpoint primario di una riduzione statisticamente significativa delle riacutizzazioni moderate o gravi rispetto al placebo del 27% alla settimana 52, un beneficio clinicamente significativo. Lo studio di fase 3 AERIFY-2 non ha raggiunto lo stesso endpoint primario, sebbene sia stato riscontrato un beneficio nelle fasi iniziali della sperimentazione.

Il numero totale di riacutizzazioni è risultato inferiore a quello previsto prospetticamente, riducendo la potenza di entrambi gli studi. L'arruolamento è avvenuto in gran parte durante il periodo della pandemia globale di COVID, e ciò potrebbe aver contribuito ai tassi di riacutizzazione complessivamente più bassi.

Il profilo di sicurezza di itepekimab è risultato coerente tra i vari regimi di dosaggio e gli eventi avversi (AE) sono stati generalmente paragonabili tra i gruppi di trattamento e il placebo. In AERIFY-1, i tassi complessivi di AE sono stati del 67% e del 68% per itepekimab ogni due settimane e ogni quattro settimane, rispettivamente, rispetto al 68% del placebo.

In AERIFY-2, i tassi complessivi di AEs sono stati del 64% e del 71% per itepekimab ogni due settimane e ogni quattro settimane, rispettivamente, rispetto al 64% del placebo.

In AERIFY-1, il tasso di infezioni gravi è stato del 7% per ciascun braccio di itepekimab, rispetto al 10% del placebo. In AERIFY-2, il tasso di infezioni gravi è stato del 10% e del 7% per itepekimab ogni due settimane e ogni quattro settimane, rispettivamente, rispetto al 7% del placebo.

Gli effetti collaterali che hanno portato al decesso sono stati dell'1% per ciascun braccio di itepekimab rispetto al 2% del placebo in AERIFY-1, e del 3% per ciascun braccio di itepekimab rispetto al 2% del placebo in AERIFY-2. Gli anticorpi anti-farmaco sono stati rari e non hanno avuto un impatto apparente sui livelli di farmaco di itepekimab.

Commenti agli studi
"Pur essendo incoraggiati dai risultati di AERIFY-1, i risultati di entrambi gli studi meritano ulteriori approfondimenti per comprendere appieno i dati e il ruolo che IL33 svolge in questa complessa malattia – ha affermato Houman Ashrafian, Executive Vice President, Capo della Ricerca & Sviluppo di Sanofi -. Alcune persone affette da Bpco hanno un disperato bisogno di nuove opzioni terapeutiche, soprattutto quelle che continuano a sperimentare riacutizzazioni nonostante la terapia massimale, e noi continueremo ad impegnarci a discutere questi dati con le agenzie regolatorie per valutare gli step successivi".

"La Bpco è una malattia particolarmente complessa e sono necessari nuovi approcci per affrontare i molteplici fattori biologici alla base della malattia – ha sottolineato George D. Yancopoulos, Board co-Chair, Presidente e Chief Scientific Officer di Regeneron -. Siamo orgogliosi del nostro lavoro in questo difficile panorama terapeutico, portando dupilumab - il primo farmaco biologico in assoluto per la Bpco - ad alcuni pazienti che in precedenza avevano a disposizione opzioni molto limitate. Siamo incoraggiati dai risultati iniziali di AERIFY-1 e stiamo esaminando con attenzione i risultati di entrambi gli studi con itepekimab per informare i prossimi passi. Rimaniamo impegnati nel nostro più ampio programma di sviluppo dell'itepekimab. Le conoscenze acquisite saranno preziose per continuare a far progredire itepekimab nelle malattie respiratorie con bisogni insoddisfatti".

Attualmente, sono in corso altri due studi nel programma AERIFY: AERIFY-3, uno studio meccanicistico di fase 2 che valuta l’impatto di itepekimab sull’infiammazione delle vie aeree nei pazienti con BPCO, e AERIFY-4, uno studio di fase 3 che valuta la sicurezza a lungo termine di itepekimab nei pazienti con BPCO.

NC

Fonte: comunicato stampa



 

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