Pneumologia

Bpco, nuove conferme di efficacia per ensifentrina in Fase 3 #ATS2023

Il trattamento con ensifentrina per 12 o 24 settimane ha portato ad un miglioramento delle misure di funzione polmonare, della qualità della vita e del tasso di esacerbazioni in pazienti con Bpco.
Queste le conclusioni di un'analisi dei dati completi dei trial ENHANCE-1 e 2, presentata nel corso del Congresso annuale dell'American Thoracic Society, che confermano i benefici osservati negli studi precedenti e fanno ben sperare in un possibile prossimo allargamento delle opzioni di trattamento disponibili per la Bpco.

Il trattamento con ensifentrina per 12 o 24 settimane ha portato ad un miglioramento delle misure di funzione polmonare, della qualità della vita e del tasso di esacerbazioni in pazienti con Bpco. Queste le conclusioni di un’analisi dei dati completi dei trial ENHANCE-1 e 2, presentata nel corso del Congresso annuale dell’American Thoracic Society, che confermano i benefici osservati negli studi precedenti e fanno ben sperare in un possibile prossimo allargamento delle opzioni di trattamento disponibili per la Bpco.

Informazioni su ensifentrina e gli studi ENHANCE 1 e 2
Ensifentrina è un farmaco sperimentale che combina proprietà broncodilatatorie e antinfiammatorie; è stato progettato per massimizzare l’efficacia e ridurre gli eventi avversi attraverso un’elevata selettività per le fosfodiesterasi 3 e 4 (PDE3 e PDE4) rispetto ad altri enzimi e recettori, così da minimizzare gli effetti fuori bersaglio. La somministrazione diretta ai polmoni tramite inalazione ha lo scopo di massimizzare l'esposizione polmonare alla molecola, riducendo al minimo la distribuzione sistemica e i potenziali eventi avversi. Negli studi clinici che hanno coinvolto oltre 1.400 pazienti il farmaco è già risultato ben tollerato.

Gli studi ENHANCE (Ensifentrine as a Novel inHAled Nebulized COPD thErapy) 1 e 2, sono due trial clinici randomizzati e controllato vs. placebo, condotti in doppio cieco, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di ensifentrina nebulizzata, sia in monoterapia che come terapia add on ad un singolo broncodilatatore (LAMA o LABA) rispetto a placebo. Quasi il 20% dei pazienti dei pazienti dei due trial era stato sottoposto anche a trattamento con ICS.

I due trial hanno replicato le misure di efficacia e di sicurezza a 24 settimane. ENHANCE-1, però, ha anche valutato la safety a più lungo termine (48 settimane). Ciascuno dei due trial aveva incluso, approssimativamente, 800 pazienti con Bpco sintomatica, di grado moderato-severo, residenti principalmente negli Usa e in Europa.
I pazienti di entrambi gli studi erano stati randomizzati al trattamento con una dose nebulizzata (3 mg) di ensifentrina o con placebo due volte al giorno per 24 settimane nel trial ENHANCE-2 e per 24 o 48 settimane nello studio ENHANCE-1.

L’endpoint primario era rappresentato dal miglioramento della funzione polmonare con ensifentrina, misurato come AUC da 0 a 12 ore della FEV1 media post-somministrazione a 12 settimane. Tra gli endpoint secondari chiave misurati vi erano quelli relativi alla funzione polmonare (FEV1 al picco e diurna “a valle”), ai sintomi e alla qualità della vita fino a 24 settimane (SGRQ e E-RS), nonché le esacerbazioni a 24 settimane.

Quanto, alla safety, questa è stata valutata sia a 24 settimane in entrambi gli studi che a 48 settimane nello studio ENHANCE-1.

Disegno dell’analisi 
In questa analisi post-hoc, i ricercatori hanno preso in considerazione pazienti adulti con Bpco di intensità da moderata a grave, sintomatici e fumatori da almeno 10 anno di sigarette, per verificare se 3 mg di ensifentrina nebulizzata due volte al giorno fossero in grado di modificare l'area sotto la curva (AUC) di FEV1 al basale da 0 a 12 ore alla settimana 12 rispetto al placebo.

In ENHANCE-1, 477 pazienti erano stati randomizzati a trattamento con ensifentrina e 283 a trattamento con placebo; nello studio ENHANCE-2 i numeri di pazienti trattati sono stati leggermente superiori (498 pazienti randomizzati a ensifentrina, 291 a placebo).

Combinando entrambe le coorti di pazienti, dai dati demografici è emerso che  il 55% del totale dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni, il 47%  era costituito da donne e il 56% da fumatori correnti. Inoltre, la popolazione complessiva presentava un valore medio predetto di FEV1 medio del 51,5%, il 62% era in trattamento con LABA o LAMA e il 18% con LABA o LAMA più ICS.

Poco più della metà della popolazione complessiva (56%) era affetta da Bpco di grado moderato, il 72% da bronchite cronica, mentre il 23% aveva sperimentato un'esacerbazione di malattia entro 15 mesi dallo screening.

Risultati principali di efficacia
In entrambi gli studi, i pazienti che erano stati randomizzati a trattamento con ensifentrina hanno mostrato un aumento significativo dell'AUC media di FEV1 nelle 12 ore rispetto al placebo (ENHANCE-1, + 87 mL; ENHANCE-2, + 94 mL; P <0,001 per entrambi).

Non solo: i pazienti trattati con ensifentrina hanno anche dimostrato un picco di FEV1 statisticamente significativo rispetto al placebo, con un valore pari a 147 mL nel primo studio e a 146 mL nel secondo studio (P < 0,001 per entrambi).

Rispetto al placebo, anche le misure di FEV1 di fine giornata sono risultate significativamente più elevate nel gruppo ensifentrina (ENHANCE-1, + 35 mL; P = 0,041; ENHANCE-2, + 49 mL; P = 0,002)
I ricercatori hanno anche osservato punteggi migliori per quanto riguarda i sintomi e la qualità della vita nei pazienti randomizzati a trattamento con ensifentrina rispetto al placebo in entrambi gli studi.

Esaminando entrambi i punteggi in questi pazienti, i ricercatori hanno mostrato "un miglioramento precoce e sostenuto". Nello specifico,  ensifentrina ha mostrato, rispetto al placebo, un miglioramento dei punteggi Evaluating Respiratory Symptoms (E-RS) alla settimana 6 (P < 0,05), alla settimana 12 (P= 0,01) e alla settimana 24 (P < 0,05) in ENHANCE-1, e questo è stato osservato anche in ENHANCE-2 alla settimana 6 (P=0,001) e alla settimana 12 (P < 0,05).

La qualità della vita è stata misurata utilizzando il St. George's Respiratory Questionnaire e i ricercatori hanno riscontrato che i pazienti randomizzati a trattamento con ensifentrina in ENHANCE-1 hanno sperimentato miglioramenti significativi del punteggio in questione alla settimana 6 (P < 0,05), alla settimana 12 (P= 0,01) e alla settimana 24 (P < 0,05).

Al contrario, non sono stati osservati miglioramenti significativi nello studio ENHANCE-2.

Anche la dispnea, misurata con il Transition Dyspnea Index, è migliorata nei pazienti che assumevano ensifentrina, ha dichiarato Anzueto. Rispetto al placebo, sia in ENHANCE-1 che in ENHANCE-2 l'ensifentrina ha mostrato un miglioramento della dispnea alla settimana 6 (P= 0,001 per entrambi), alla settimana 12 (P= 0,001; P= 0,01) e alla settimana 24 (P= 0,001 per entrambi).

Per quanto riguarda la valutazione dell'uso dei farmaci di soccorso, con ensifentrina si è avuta una riduzione consistente dell'impiego medio giornaliero di questi farmaci – nello specifico alla settimana 12 (P= 0,01) e alla settimana 24 (P= 0,001) in ENHANCE-1 e alla settimana 6 (P < 0,05) e alla settimana 12 (P < 0,05) in ENHANCE-2.

Nell'arco di 24 settimane, i ricercatori hanno anche riscontrato una riduzione significativa dei tassi di esacerbazione moderata/severa della BPCO con ensifentrina rispetto al placebo. I pazienti trattati con questo farmaco hanno registrato una riduzione del 36% (P = 0,0503) del tasso di esacerbazioni in ENHANCE-1, con una riduzione ancora maggiore in ENHANCE-2, pari al 43% (P = 0,009).

Inoltre, questo effetto è stato riscontrato in diversi sottogruppi, ottenuti per stratificazione dei pazienti in base allo stato di fumatore, ai farmaci iniziali, all'impiego di ICS, alla bronchite cronica, agli eosinofili al basale e alla storia di riacutizzazioni. In particolare, quando i pazienti sono stati suddivisi in base alla reversibilità di FEV1, l'effetto del trattamento è stato solo marginalmente significativo per ensifentrina rispetto al placebo, con un FEV1 reversibile (RR = 0,09; IC95%: 0,49-1,88).

In ENHANCE-1, i ricercatori hanno valutato i pazienti fino a 48 settimane, durante le quali hanno osservato che l'ensifentrina (n = 280) rispetto al placebo (n = 89) ha ridotto del 44% il tasso di esacerbazione (P = 0,052) e del 52% il rischio di esacerbazione (P= 0,007).

Inoltre, il tempo alla prima esacerbazione è stato ritardato nei pazienti trattati con ensifentrina, con una riduzione del rischio del 38% (P = .0382) in ENHANCE-1 e del 42% (P = 0,0089) in ENHANCE-2.

Safety
In entrambi gli studi, il trattamento con ensifentrina è risultato associato ad un'incidenza di eventi avversi gravi legati al trattamento - compresi quelli che hanno fatto interrompere lo studio ad un paziente – in linea con quanto osservato nei gruppi placebo, a dimostrazione della buona tollerabilità del farmaco.

In entrambi gli studi, inoltre, sono stati registrati diversi eventi avversi che sono stati riportati da più dell'1% dei pazienti trattati con ensifentrina. In ENHANCE-1, questi pazienti hanno accusato mal di schiena (2,5%), ipertensione (1,3%) e mal di denti (1,3%), mentre in ENHANCE-2, i pazienti con questo trattamento hanno riportato Bpco (2,2%), diarrea (1,6%), rinofaringite (1,8%) e sinusite (1,2%).

Per quanto riguarda l'1,6% dei pazienti che ha manifestato diarrea, i ricercatori hanno osservato che questo evento avverso non era iniziato nelle previste 2-4 settimane dall'inizio della terapia, ma dopo 3-4 mesi.

In conclusione
I risultati di questa analisi sono stati accolti molto positivamente anche dai vertici dell’azienda responsabile dello sviluppo del farmaco (Verona Pharma) che, già alla fine dello scorso anno, aveva annunciato alla stampa l’intenzione, una volta ottenuti i dati completi, di utilizzare entrambi i trial per supportare la domanda di registrazione del composto alla Fda statunitense, finalizzata all’impiego di questo farmaco sperimentale nella Bpco.

NC

Bibliografia
Anzueto A, et al. Scientific Symposium. B13. Breaking news: Clinical trial results in pulmonary medicine. Presented at: American Thoracic Society International Conference; May 19-24, 2023; Washington, D.C.