Pneumologia

BPCO, roflumilast migliora la funzione polmonare

Il trattamento con roflumilast potrebbe configurarsi come un'opzione terapeutica alternativa in pazienti selezionati con BPCO di entitÓ moderata-severa in ragione della sua capacitÓ di migliorare la funzione polmonare, alleviare la dispnea e ridurre gli episodi di esacerbazione acuta. Il trattamento in questione, per˛, Ŕ associato ad un incremento del rischio di eventi avversi. La metanalisi su Respiratory Research.

Il trattamento con roflumilast potrebbe configurarsi come un'opzione terapeutica alternativa in pazienti selezionati con BPCO di entità moderata-severa in ragione della sua capacità di migliorare la funzione polmonare, alleviare la dispnea e ridurre gli episodi di esacerbazione acuta. Il trattamento in questione, però, è associato ad un incremento del rischio di eventi avversi.

Sono queste le conclusioni di una metanalisi di recente pubblicazione sulla rivista open access Respiratory Research.

La ricerca di trattamenti anti-inflammatori per la BPCO si sta attualmente focalizzando sugli inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE4), un enzima intracellulare coinvolto nella degradazione e inattivazione del AMPc.

L'inibizione della PDE4 consente di impedire la degradazione e l’inattivazione dell'AMPc intracellulare, riducendo l'infiammazione a livello delle vie aeree.

Le linee guida GOLD raccomandano l'impiego di una combinazione a base di un inibitore della PDE4 e di un broncodilatatore a lunga dura d'azione come trattamento alternativo da considerare in pazienti con BPCO severa in ragione del miglioramento osservato della funzione polmonare a seguito del trattamento.

Roflumilast è il capostipite della classe di farmaci degli inibitori della PDE4. Somministrato per via orale, il farmaco contribuisce al miglioramento della BPCO agendo su un meccanismo non modificato dalle terapie esistenti

Come tutti i trattamenti efficaci, l'impiego di roflumilast non è esente dal rischio di insorgenza di effetti collaterali: Problemi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea, che peraltro si risolvono da soli nelle prime settimane di trattamento continuo) sono stati documentati in alcuni trial clinici. Inoltre, la loro frequenza sembra essere dose-dipendente.

Quanto alla tolleranza al trattamento, nonostante l'insorgenza di eventi avversi renda il trattamento con roflumilast non tollerato nel 15% dei soggetti trattati, la maggior parte dei pazienti sottoposti a terapia con questo inibitore della PDE4  non interrompe il trattamento, a suggerire come la severità degli eventi avversi possa essere limitata per lo sviluppo della tolleranza al farmaco.

La presenza di dati contrastanti sull'efficacia e la sicurezza di roflumilast ha sollecitato la messa a punto di questa metanalisi che ha censito tutti i trial clinici randomizzati pubblicati sull'impiego di roflumilast nella BPCO al fine di vagliare l'efficacia e la sicurezza del trattamento.

A tal scopo, i ricercatori hanno condotto una ricerca sistematica della letteratura sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web Of Science e American College of Physicians database). Il processo di scrematura della letteratura disponibile ha portato all'identificazione di 13 trial, per un totale di 14,653 pazienti, relativi all'impiego di roflumilast nella BPCO.

L'attenzione dei ricercatori, nel processo di selezione dei trial per la successiva metanalisi, si è concentrata su quei trial che avevano come outcome la FEV1 (Volume Espiratorio Massimo nel I Secondo, ovvero il volume di aria espirata nel corso del primo secondo di una espirazione massima forzata), la CVF (capacità vitale forzata, ovvero il volume massimo di aria che può essere espulsa in un'espirazione forzata partendo da un'ispirazione completa), i punteggi riportati al St. George’s Respiratory Questionnaire (che valuta l'influenza dei disturbi respiratori sulla Qol percepita dal paziente), il TDI (transition dyspnea index, che misura le conseguenze della dispnea sulla capacità funzionale quando si presume possano essersi verificate delle variazioni, per esempio dopo trattamento farmacologico), l'incidenza di episodi di esacerbazione da BPCO e di eventi avversi (AE).

I risultati della metanalisi hanno mostrato che la differenza media di FEV1 pre-broncodilatazione era pari a 54,6 (IC95%= 46,02-63,18), mentre quella post-broncodilatazione era pari a 57.86 (IC95%= 49,8-65,91). Entrambi i parametri sono migliorati in modo significativo nei pazienti trattati con roflumilast (p<0,001).
Nel commentare il risultato, gli autori dello studio hanno ricordato come il migliormaneto della FEV1 sia di solito considerato in fattore chiave per identificare l'efficacia di trattamento di un nuovo farmaco per la BPCO.

I ricercatori hanno anche documentato un miglioramento  significativo sia  della FVC pre-broncodilatazione che post-broncodilatazione  (deviazione media, 90,37; IC95 %= 73,95-106,78).

Inoltre, l'inibitore della PDE4 si è dimostrato in grado di alleviare in modo significativo il TDI (differenza media, 0,30; IC95%= 0,14-0,46)  e di determinare una riduzione significativa degli episodi di esacerbazione acuta (RR = 0,86; IC95%= 0,81-0,91). Al contrario, non sono state documentate differenze significative del punteggio riportato al St. George's Respiratory Questionnaire, in relazione all'impiego o meno del farmaco (differenza media, −1,30; IC95% = −3,16 – 0.56).
E' stato osservato, infine, un incremento significativo del numero di AE a seguito del trattamento con il farmaco  (RR = 1,31; IC95%= 1,16-1,47).
A tal riguardo i ricercatori hanno evidenziato come “... nel loro studio sia stata documentata un'incidenza di AE ad un anno pressochè sovrapponibile tra i 2 gruppi di trattamento (roflumilast e placebo), pur in presenza di valori di p borderline.”

“Pertanto – aggiungono – la somministrazione di roflumilast dovrebbe essere consigliata con  cautela in considerazione dei benefici del trattamento ed evitata in pazienti con comorbidità associate alla BPCO”.

Sono necessari, ora, studi di dimensioni numeriche maggiori, caratterizzati da periodi di follow-up e di durata del trattamento differenti, per chiarire ulteriormente il ruolo di roflumilast in pazienti con BPCO moderata-severa, che si focalizzino sulla valutazione del profilo costo-efficacia e sull'allungamento dei tempi di sopravvivenza.

Nicola Casella

Bibliografia
Luo J et al. Can roflumilast, a phosphodiesterase-4 inhibitor, improve clinical outcomes in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease? A meta-analysis. Respiratory Research201617:18 DOI: 10.1186/s12931-016-0330-y
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