BPCO, terapia tripla ICS/LAMA/LABA batte terapie duplici nei casi moderati-severi, indipendentemente da storia esacerbazione #ERS2018

Presentati a Parigi all'ERS, e contemporaneamente pubblicati sulla rivista Lancet Respiratory Medicine, i risultati del trial di fase 3 KRONOS. Lo studio ha documentato l'esistenza di un vantaggio derivante dalla somministrazione della terapia tripla a base di steroide inalatore (ICS), antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) e agonista beta a lunga durata d'azione (LABA) - budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarato.

Sono stati presentati a Parigi, in occasione del congresso annuale ERS, e contemporaneamente pubblicati sulla rivista Lancet Respiratory Medicine, i risultati del trial di fase 3 KRONOS. Lo studio  ha documentato l’esistenza di un vantaggio derivante dalla somministrazione della terapia tripla a  base di steroide inalatore (ICS), antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) e agonista beta a lunga durata d’azione (LABA) - budesonide/glicopirronio/formoterolo fumarato 320/14.4/9.6µg mediante tecnologia di delivery brevettata tramite inalatore pre-dosato e pressurizzato (BGF MDI) - rispetto alle terapie di combinazione duplici attualmente utilizzate in pazienti affetti da BPCO di grado moderato-molto severo.

I risultati di questo studio sono molto interessanti perché suggeriscono che la terapia tripla con BGF MDI potrebbe essere più efficace nel migliorare la funzione polmonare e ridurre il rischio di esacerbazione di malattia rispetto alla terapia duplice LAMA/LABA nella maggior parte dei pazienti con BPCO, indipendentemente o meno da una storia pregressa di esacerbazione.

Razionale dello studio: perché aggiungere ICS alla terapia duplice
Come è noto, i LAMA e i LABA, somministrati sia da soli che in combinazione, giocano un ruolo importante nella terapia di mantenimento della BPCO a tutti gli stadi di severità di malattia (2). La terapia tripla, basata sulla doppia broncodilatazione LAMA/LABA e l’aggiunta di un ICS, viene oggi raccomandata solo come opzione di trattamento nei pazienti con rischio elevato di esacerbazione di malattia, che continuano a sperimentare i sintomi e le riacutizzazioni di BPCO mentre sono in terapia duplice con LAMA/LABA o ICS/LABA (2).

Ciò premesso, a dispetto di quanto raccomandato nelle linee guida, evidenze provenienti dalla pratica clinica reale (real world) suggeriscono che gli ICS sono normalmente prescritti nei pazienti a rischio elevato o ridotto di esacerbazioni, spesso come terapia tripla basata su una combinazione fissa di ICS e LABA/LAMA (3).

Per quanto l’aggiunta di un ICS ad un LABA si sia ripetutamente mostrata in grado di migliorare le limitazioni del flusso d’aria respiratorio, la qualità della vita e il tasso di esacerbazioni rispetto alla monoterapia con LABA, restano ancora oggi senza risposta le domande relative all’impiego a lungo termine degli ICS nella BPCO, soprattutto in ragione di alcune questioni legate alla safety, come il rischio di polmoniti legato al loro impiego (riportato in alcuni studi) e l’effetto limitato apparente di un ICS e di un LABA nel ridurre le esacerbazioni rispetto alla terapia broncodilatatrice doppia LAMA-LABA, documentata in un ampio studio di recente pubblicazione.

Da ultimo, è ancora oggi oggetto di discussione l’opportunità di ricorrere alla conta degli eosinofili periferici per predire il rischio di esacerbazione o identificare quei pazienti con BPCO che potrebbero rispondere clinicamente agli ICS.

Obiettivi e disegno dello studio
Combinazioni triple a dose fissa a base di ICS, LAMA e LABA sono già state sviluppate per la BPCO, ma, ad oggi, i benefici potenziali di queste terapie rispetto alle terapie duplici LAMA/LABA i ICS/LABA non sono stati ancora ben caratterizzati lungo lo spettro dei pazienti con BPCO: la maggior parte degli studi esistenti al riguardo, infatti, si è focalizzata sui pazienti con frequenza elevata di esacerbazioni o con limitazione severa o molto severa del flusso respiratorio.

Di qui il nuovo studio, che si è proposto l’obiettivo di mettere a confronto la terapia triplice ICS/LAMA/LABA (budesonide 320 mcg/glicopirronio 14,4 mcg/ formoterolo fumarato 9,6 mcg) – individuata con la sigla BGF MDI, rispetto alle terapie di combinazioni duplici in pazienti affetti da BPCO di grado moderato-severo, indipendentemente dalla presenza di storia di esacerbazione di malattia.

Funzione polmonare, esacerbazioni, sintomi e qualità della vita sono stati gli esiti clinici di trattamento misurati nel corso dello studio in base ad alcuni endpoint. A questa è seguita un’analisi dell’effetto potenziale della conta eosinofilica sugli esiti di trattamento.

Disegno dello studio
Lo studio KRONOS è un trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane.
Il trial ha messo a confronto, nello specifico, la terapia tripla sperimentale BGF MDI sopra indicata con:
- una terapia duplice LAMA/LABA (glicopirronio 14,4 mcg/formoterolo fumarato 9,6 mcg), individuata dalla sigla GFF MDI,  veicolata grazie alla nuova tecnologia brevettata di delivery mediante pMDI (attualmente approvata per l'impiego nella BPCO solo negli USA dalla FDA)
- una terapia duplice ICS/LABA nota con la sigla BFF MDI (budesonide 320 mcg/formoterolo 9,6 mcg) veicolata grazie alla nuova tecnologia brevettata di delivery mediante pMDI
 - una terapia duplice ICS/LABA (budesonide 400 mg/formoterolo fumarato 12 mcg), veicolata grazie a tecnologia Turbohaler (già approvata per l'utilizzo in più di 120 paesi) (gruppo di controllo attivo)

I pazienti del trial erano fumatori o ex fumatori (>10 pacchetti/anno), avevano un’età compresa tra i 40 e gli 80 anni, con una FEV1 post-broncodilatazione >25% e <80% del valore predetto normale. Inoltre i pazienti erano sintomatici (punteggio valutazione BPCO >10), nonostante il trattamento con più di 2 terapie inalatorie di mantenimento.
Su 3.047 pazienti inizialmente reclutati, 1.902 sono stati randomizzati, rispettivamente, a trattamento con BGF MDI (n=640), GFF MDI (n=627), BFF MDI (n=316) e a placebo (gruppo di controllo attivo).

Risultati principali
Funzione polmonare (FEV1)
Dall’analisi dei dati è emerso che la terapia tripla sperimentale BGF MDI è risultata associata a miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare vs. BFF MDI e la terapia di controllo attiva (entrambe ICS/LABA) (fig.1)

Tempo alla prima esacerbazione
La terapia tripla sperimentale BGF MDI è risultata associata a riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti dei tassi di esacerbazione vs. GFF MDI e il gruppo di controllo attivo (fig.2)

Sottonalisi risultati in base alla conta eosinofilica
Lo studio KRONOS prevedeva un’analisi pre-specificata che esplorasse la relazione esistente tra conta eosinofilica iniziale e i benefici osservati a seguito dei trattamenti testati nello studio sulla funzione polmonare e le esacerbazioni.
A tal scopo, i ricercatori hanno diviso la popolazione ITT dello studio in base ad un valore soglia di
Dai risultati di questa sottonalisi è emerso che i benefici sulla funzione polmonare della terapia tripla sperimentale BGF MDI vs. GFF MDI iniziano intorno ad una conta eosinofilica iniziale pari, approssimativamente, a 250 cellule/mm3, per aumentare in corrispondenza di valori più elevati (figura 3 A).

Il beneficio sulla funzione polmonare della terapia tripla sperimentale BGF MDI vs. BFF MDI si manifesta, invece, in corrispondenza con un ampio range di conte eosinofiliche iniziali (figura 3 B), a suggerire che il beneficio dei broncodilatatori è indipendente dalla conta eosinofilica iniziale nei pazienti sottoposti a regime terapeutico contenente ICS.

Passando ai benefici della terapia BGF MDI vs. GFF MDI sulle esacerbazioni, questi si palesano a partire da conte eosinofiliche di 75-100 cellule/mm3, con una riduzione maggiore delle esacerbazioni osservate all’aumentare dei livelli di eosinofili nel sangue (figura 4 A).

Non si raggiungono, invece, differenze di beneficio significative tra BGF MDI vs. BFF MDI (figura 4 B).

Nel complesso, i risultati di questa sottonalisi suggeriscono che la maggior parte dei pazienti potrebbe beneficiare del ricorso alla terapia tripla sperimentalie verso quelle duplici LAMA/LABA, indipendentemente dalla conta eosinofilica.

Safety
Tutti i trattamenti testati sono risultati ben tollerati, né sono emersi nuovi segnali di eventi avversi nuovi rispetto a quelli già conosciuti. Da ultimo, l’incidenza di polmoniti è risultata pressochè sovrapponibile tra i diversi gruppi di trattamento.

Il valore aggiunto dello studio
A detta degli autori, il trial KRONOS è il primo studio di fase 3 che ha valutato l’efficacia di una terapia tripla a combinazione fissa ICS/LAMA/LABA dove la popolazione reclutata non aveva avuto esacerbazioni di malattia nel corso dell’anno precedente alla partenza della sperimentazione clinica.

La popolazione dello studio è rappresentativa della maggioranza dei pazienti con BPCO di grado moderato-molto severo, rilevata un setting clinico. Più dell’80% dei pazienti del trial erano sintomatici, con BPCO moderata-severa, non a rischio elevato di esacerbazioni di malattia, una popolazione precedentemente trascurata negli altri studi di fase 3 che hanno analizzato i benefici della terapia tripla.

KRONOS, infine, ha effettuato un’analisi pre-specificata per sottogruppi, finalizzata a chiarire la relazione esistente tra la conta eosinofilica e gli effetti del trattamento sulla funzione polmonare e i tassi di esacerbazione.

Implicazioni dello studio
I risultati dello studio KRONOS, che hanno documentato l’esistenza di un rapporto rischio beneficio favorevole all’utilizzo di una terapia tripla ICS/LAMA/LABA porteranno sicuramente, nel prossimo futuro, ad una rivalutazione delle raccomandazioni correnti delle linee guida relative all’impiego di ICS nella BPCO.
Lo studio, infatti, solleva l’interrogativo se valga la pena aprire alla terapia tripla una proporzione più ampia di pazienti con BPCO di quanto non permettano le raccomandazioni correnti.

In conclusione,  i risultati di KRONOS suffragano il possibile ricorso alla terapia tripla nella BPCO  in pazienti sintomatici non adeguatamente controllati dalle terapie duplici, indipendentemente dal rischio di riacutizzazione di malattia.

Bibliografia
1) Ferguson GT et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018

2) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD, 2018. https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf (accessed July 5, 2018).

3) Ding B, Small M, Holmgren U. A cross-sectional survey of current treatment and symptom burden of patients with COPD consulting for routine care according to GOLD 2014 classifications. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 1527–37.