Pneumologia

BPCO, tezepelumab riduce le esacerbazioni e migliora la funzione polmonare e la qualità della vita in fase 2 #ATS24

Nei pazienti con BPCO (da moderato a molto grave) che sono stati trattati con tezepelumab in luogo del placebo, il tasso annualizzato di esacerbazioni è diminuito del 17%. Questo il risultato principale di COURSE, un trial clinico randomizzato di fase 2, presentato nel corso del congresso annuale dell'American Thoracic Society, conclusosi la settimana scorsa a S. Diego (Usa).

Nei pazienti con BPCO (da moderato a molto grave) che sono stati trattati con tezepelumab in luogo del placebo, il tasso annualizzato di esacerbazioni è diminuito del 17%. Questo il risultato principale di COURSE, un trial clinico randomizzato di fase 2, presentato nel corso del congresso annuale dell’American Thoracic Society, conclusosi la settimana scorsa a S. Diego (Usa).

Razionale e disegno dello studio
Tezepelumab è un anticorpo monoclonale umano, avente come target la linfopoietina timica stromale, o TSLP, una citochina epiteliale (allarmina) che gioca un ruolo pleiotropico nell’attivazione dei processi infiammatori cronici a carico delle vie aeree respiratorie. Primo di una nuova classe di farmaci biologici, lo scorso mese di marzo ha ottenuto da AIFA la rimborsabilità per il trattamento dell'asma grave non controllato.

Lo studio COURSE di fase 2 presentato al congresso, un trial clinico multicentrico randomizzato e controllato vs. placebo, ha valutato 333 pazienti adulti (età media: 67,2 anni; 43,5% donne; BMI medio: 27,3 kg/m2; 68,2% ex fumatori) con BPCO da moderata a molto grave, che erano già in trattamento con una terapia tripla inalatoria e che erano andati incontro ad almeno due esacerbazioni negli ultimi 12 mesi, allo scopo di determinare l'impatto di tezepelumab 420 mg ogni 4 settimane rispetto al placebo sul tasso annualizzato di esacerbazioni di BPCO moderate o gravi a 52 settimane e sul altri endpoint secondari.

Va sottolineato che, in questo trial, non è stata limitata l’inclusione di pazienti in base alla conta degli eosinofili nel sangue al basale, alla presenza di bronchite cronica o meno, o allo status di fumatore (corrente o ex fumatore).
Il 55,6% della popolazione dello studio era affetto da bronchite cronica e il 57,7% da enfisema.

Per intercettare l'impatto del farmaco su diversi livelli di gravità di esacerbazione, i ricercatori si sono assicurati che lo studio includesse pazienti con almeno tre esacerbazioni di BPCO moderate o gravi negli ultimi 12 mesi (circa il 40%) e pazienti con almeno un'esacerbazione di BPCO grave negli ultimi 12 mesi (circa il 30%).

Questo studio ha incluso anche pazienti con conte di eosinofili nel sangue (BEC) variabili al momento dello screening. Il 41,1% dei pazienti dello studio presentava una BEC inferiore a 150 cellule/μL, il 42% una BEC compresa tra 150 cellule/μL e meno di 300 cellule/μL, mentre il 16,8% presentava una BEC di almeno 300 cellule/μL.

Considerando la coorte in toto, 165 pazienti (età media, 67,4 anni; 46,7% donne; BMI: 27,3 kg/m2) erano stati randomizzati a trattamento con tezepelumab, mentre 168 pazienti (età media, 67,1 anni; 40,5% donne; BMI: 27,4 kg/m2) erano stati randomizzati a trattamento con placebo.

I ricercatori hanno anche sottolineato che il 20,7% della popolazione totale dello studio presentava livelli di NO elevati (≥ 25 ppb), mentre il rimanente 79,3% presentava livelli di NO inferiori a  25 ppb.

Endpoint dello studio
L'endpoint primario era rappresentato dal tasso annualizzato di esacerbazioni moderate o gravi di BPCO nell'arco di 52 settimane; questo è stato valutato anche in sottogruppi che includevano il BEC al basale e l'anamnesi dello status di fumatore.

Tra gli endpoint secondari valutati vi erano il tasso annualizzato di esacerbazioni gravi di BPCO nell'arco di 52 settimane e la variazione dal basale alla settimana 52 del valore di FEV1 pre-broncodilatazione, del punteggio totale SGRQ e del punteggio CAT. È stata inoltre valutata la sicurezza.

Risultati principali
Nonostante l'endpoint primario non abbia raggiunto la significatività statistica, è stata riscontrata una diminuzione del tasso annualizzato di esacerbazioni moderate/gravi della BPCO tra coloro che erano stati randomizzati a trattamento con tezepelumab rispetto al placebo (rate ratio = 0,83; IC95%: 0,61-1,11).

La suddivisione della coorte in base alla conta di eosinofili nel sangue ha rivelato un calo ancora maggiore del tasso di esacerbazioni con tezepelumab, con diminuzioni del:
- 37% (rate ratio = 0,63; IC95%: 0,43-0,93) nel gruppo con conta pari o superiore a 150 cellule/μL
- 34% (rate ratio = 0,66; IC95%: 0,42-1,04) nel gruppo con conte comprese da almeno 150 cellule/μL a meno di 300 cellule/μL
- 46% (rate ratio = 0,54; IC95%:0,25-1,15) nel gruppo con conte pari o superiori a 300 cellule/μL

In particolare, un numero maggiore di esacerbazioni negli ultimi 12 mesi ha comportato anche una  riduzione di entità maggiore del tasso di esacerbazione nel gruppo tezepelumab rispetto al placebo (≥ 3 esacerbazioni, rate ratio = 0,7; IC95%: 0,46-1,07; 2 esacerbazioni, rate ratio = 0,96; IC95%: 0,64-1,45).

Una tendenza simile è stata osservata quando i ricercatori hanno valutato il tasso di esacerbazioni in base ai livelli di ossido nitrico, con una riduzione di entità maggiore di questo tasso con tezepelumab rispetto al placebo osservata nel gruppo con livelli elevati (rate ratio = 0,46; IC95%: 0,22-0,98) piuttosto che con livelli ridotti (rate ratio = 0,99; IC95%: 0,69-1,43).

“Questo è in linea con gli effetti di entità maggiore che si osservano quando si mettono insieme i dati sugli eosinofili, un effetto marcato negli individui che erano positivi ai biomarcatori dell'infiammazione di tipo 2 – hanno osservato i ricercatori durante la presentazione del lavoto al congresso”.

Tezepelumab ha migliorato numericamente la variazione quadratica media dal basale alla settimana 52 rispetto al placebo dei valori di FEV1 pre-broncodilatazione (0,026 L contro -0,029 L [differenza: 0,055 L, IC95%: 0,014-0,096]), del punteggio SGRQ (-4,80 contro -1,86 [differenza: -2,93; IC95%: -6,23, 0,36]) e del punteggio CAT (-3,0 contro -1,2 [differenza: -1,86, IC95%: -3,31 -0,40]). Sono stati osservati miglioramenti numerici dei valori di FEV1 pre-broncodilatatore e del punteggio SGRQ con tezepelumab rispetto al placebo in tutti i sottogruppi BEC al basale.

Ciò detto, i ricercatori hanno sottolineato come i cambiamenti della funzione polmonare e del punteggio SGRQ con tezepelumab rispetto al placebo fossero maggiori con BEC più elevate: più elevata è la conta degli eosinofili, maggiore sembra essere il beneficio.

Risultati da analisi per sottogruppi
Durante la presentazione dello studio, i ricercatori hanno anche voluto evidenziare i dati ottenuti in un paio di sottogruppi di interesse, tra cui l'età all'ingresso nello studio e la presenza di bronchite cronica.
Tezepelumab sembra avere un impatto maggiore sul tasso di esacerbazione tra i soggetti di età compresa tra almeno 40 anni e meno di 65 anni (rate ratio = 0,55; IC95%: 0,33-0,92) piuttosto che tra quelli di età compresa tra 65 anni e 80 anni (rate ratio = 1; IC95%: 0,7-1,44), nonché tra quelli senza bronchite cronica (rate ratio = 0,66; IC95%: 0,42-1,04) piuttosto che tra quelli con questa condizione (rate ratio = 0,98; IC95%: 0,66-1,47).

Secondo i ricercatori, questi risultati sulla bronchite cronica e l’enfisema non sono da considerare definitivi, perché probabilmente viziati da una raccolta dati non rigorosa.

Safety del trattamento
In termini di sicurezza, i ricercatori hanno riscontrato che i pazienti del gruppo tezepelumab e quelli del gruppo placebo hanno sperimentato un numero paragonabile di eventi avversi (AE) e di eventi avversi gravi (SAE).
Nonostante la sieropositività alla SARS-CoV2 sia risultata più frequente nel gruppo tezepelumab rispetto al placebo (24 vs. 14), l’ospedalizzazione per Covid-19 non è risultata differente tra i due gruppi di pazienti in studio.
In generale, la sicurezza e la tollerabilità del trattamento sono risultate in linea con le conoscenze acquisite dagli altri studi condotti con tezepelumab.

Riassumendo
In conclusione, tezepelumab ha ridotto il tasso complessivo di esacerbazioni moderate o gravi di BPCO (endpoint primario), anche se non è stata raggiunta la significatività statistica rispetto al placebo; sono state osservate riduzioni maggiori nei pazienti con BEC ≥150 cellule/µL rispetto alla popolazione complessiva. Inoltre, il farmaco è risultato ben tollerato e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Tali risultati sono sostanzialmente soddisfacenti e giustificano il prosieguo del programma di studi clinici di fase 3 sull’impiego del farmaco in pazienti con BPCO, da condurre su popolazioni di pazienti più numerose e meglio profilate.

NC

Bibliografia
Singh D. Scientific symposium. B13. Breaking news: Clinical trial results in pulmonary medicine. Presented at: American Thoracic Society International Conference; May 17-22, 2024; San Diego.