L'adozione di una strategia di trattamento basata sulla titolazione della dose di roflumilast verso l'alto potrebbe ridurre gli eventi avversi legati al trattamento e migliorare la tolleranza alla dose piena di farmaco.

Queste le conclusioni di uno studio pubblicato online sulla rivista Tubercolosis & Respiratory Medicine (1) da un'equipe di ricercatori coreani.

“L'infiammazione in presenza di broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO) è caratterizzata da un incremento del numero di neutrofili, macrofagi, e cellule T citotossiche, come pure dalla presenza di alcuni mediatori dell'infiammazione, come le citochine, le chemochine e i fattori di crescita – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.

La ricerca di trattamenti anti-inflammatori per la BPCO si sta attualmente focalizzando sugli inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE4), un enzima intracellulare coinvolto nella degradazione e inattivazione del AMPc.

L'inibizione della PDE4 consente di impedire la degradazione e l’inattivazione dell'AMPc intracellulare,
riducendo l'infiammazione a livello delle vie aeree.

Roflumilast è il capostipite di questa classe di farmaci. Somministrato per via orale, il farmaco contribuisce al miglioramento della BPCO agendo su un meccanismo non modificato dalle terapie esistenti, ed infatti costituisce l’unico farmaco orale disponibile da aggiungere alla massima terapia inalatoria oggi raccomandata per questi pazienti.

Come tutti i trattamenti efficaci, l'impiego di roflumilast non è esente dal rischio di insorgenza di effetti collaterali: “Problemi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea, che peraltro si risolvono da soli nelle prime settimane di trattamento continuo) sono stati documentati in alcuni trial clinici – ricordano gli autori – Inoltre, la loro frequenza sembra essere dose-dipendente”.

“Quanto alla tolleranza al trattamento – continuano – nonostante l'insorgenza di eventi avversi renda il trattamento con roflumilast non tollerato nel 15% dei soggetti trattati, la maggior parte dei pazienti sottoposti a terapia con questo inibitore della PDE4  non interrompe il trattamento, a suggerire come la severità degli eventi avversi possa essere limitata per lo sviluppo della tolleranza al farmaco”.

Una strategia già testata un letteratura per prevenire l'insorgenza di eventi avversi iniziali consiste nell'aumentare progressivamente la dose iniziale del farmaco nel tempo (2).

Di qui il razionale del nuovo studio, avente l'obiettivo di determinare se potesse essere ridotta l'insorgenza di eventi avversi iniziando il trattamento con roflumilast a dosaggio dimezzato rispetto alla dose piena consigliata, e poi incrementando la dose a 500 µg a distanza di poche settimane.

A tal scopo è stata condotta un'analisi retrospettiva sugli eventi avversi occorsi in 85 pazienti affetti da BPCO che erano stati trattati per tutto il tempo di osservazione dello studio al dosaggio di 500 µg di roflumilast o con una dose iniziale dimezzata di farmaco, successivamente elevata alla dose piena di 500  µg. Ciò allo scopo di evidenziare la presenza di eventuali differenze nei 2 gruppi considerati relativamente all'outcome considerato e al tasso di abbandono del trattamento.

I pazienti sottoposti a regime di trattamento basato sulla titolazione verso l'alto della dose di roflumilast erano 59 (su 85), tutti di sesso maschile, un'età media di 69,3 anni e una diagnosi di BPCO severa-molto severa (stadi GOLD III e IV).

I pazienti del gruppo di controllo (trattamento continuo con roflumilast 500 µg) erano, invece, 26 e avevano un'età media di 71,9 anni. Ventuno pazienti su 26 (80% del gruppo) erano di sesso maschile.

Analizzando i risultati, è stato documentato un tasso di abbandono del trattamento a dose piena inferiore nel gruppo sottoposto a titolazione della dose verso l'altro rispetto al gruppo di controllo (17,3% vs 26,9%), anche se non statisticamente significativo (p=0,22).

Focalizzando, invece, l'attenzione sul solo gruppo sottoposto a titolazione della dose di roflumilast, 6 pazienti su 59 non hanno effettivamente incrementato il dosaggio, come previsto dal protocollo, per varie ragioni: insorgenza di eventi avversi (3 pazienti), morte da esacerbazione della BPCO (1 paziente), perdita del paziente al follow-up (2 pazienti).

Cinquantatre pazienti rimasti sui 59 iniziali hanno effettivamente titolato la dose di roflumilast: di questi, 43 hanno effettuato la titolazione senza sperimentare effetti collaterali non tollerabili. Dei 10 pazienti rimasti, sei sono andati incontro a riduzione successiva della dose di roflumilast in ragione dell'insorganza di eventi collaterali non tollerati mentre 4 sono stati persi al follow-up.

Non sono emerse, inoltre, differenze significative tra pazienti che continuavano il trattamento con roflumilast a dose piena dopo titolazione e quelli che interrompevano il trattamento in relazione ad alcuni parametri quali l'altezza, il peso corporeo, l'età, il BMI, la presenza di malattie o di farmaci concomitanti e lo status di fumatore.

Quanto agli eventi avversi, infine, questi sono stati registrati in 22 pazienti sul totale del 85 pazienti reclutati nello studio (25,9%). L'evento avverso più frequentemente riportato è stato la diarrea (10,6%).

In conclusione, i risultati dello studio non hanno documentato una differenza statisticamente significativa dell' aderenza alla dose piena di roflumilast nel gruppo sottoposto a titolazione della dose rispetto al trattamento continuo a dose piena. E' stata evidenziata, tuttavia, una riduzione numerica degli eventi avversi responsabili della sospensione del farmaco nel gruppo sottoposto a titolazione della dose.

Sono perciò necessari studi ulteriori e su più ampia scala per confermare il beneficio derivante dall'adozione della strategia di titolazione verso l'alto della dose di roflumilast.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Hwang H et al. Effect of a Dose-Escalation Regimen for Improving Adherence to Roflumilast in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2015 Oct; 78(4): 321–325.
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2. Giembycz MA et al. Harnessing the clinical efficacy of phosphodiesterase 4 inhibitors in inflammatory lung diseases: dual-selective phosphodiesterase inhibitors and novel combination therapies. Handb Exp Pharmacol. 2011;(204):415–446.
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