Bronchiectasie, gli sviluppi dei registri EMBARC e IRIDE

La bronchiectasia Ŕ una malattia in cui si riscontra una dilatazione irreversibile di una porzione dell'albero bronchiale. Causa tosse, produzione di catarro e infezioni respiratorie ricorrenti. Altri sintomi includono mancanza di respiro, tosse con sangue e dolore toracico, astenia, respiro sibilante, dispnea.

La bronchiectasia è una malattia in cui si riscontra una dilatazione irreversibile di una porzione dell'albero bronchiale. Causa tosse, produzione di catarro e infezioni respiratorie ricorrenti. Altri sintomi includono mancanza di respiro, tosse con sangue e dolore toracico, astenia, respiro sibilante, dispnea.

Col tempo i danni possono diventare così gravi da ostacolare il passaggio dell’aria attraverso le vie aeree (insufficienza respiratoria) e creare problemi all’ossigenazione di tutti gli organi e tessuti dell’organismo.

Le bronchiectasie hanno cause diverse: malattie genetiche, come la fibrosi cistica e le discinesie ciliari; problemi immunitari con deficit di produzione di anticorpi; infezioni respiratorie gravi, tubercolosi, pertosse, virus respiratorio sinciziale Circa il 40% delle bronchiectasie ha però una causa ignota e in questi casi vengono definite come idiopatiche.

In Italia si stima che più di 100mila persone siano affette da bronchiectasie, con un’incidenza pari a 10mila nuovi casi all’anno. Le conoscenze in tema di bronchiectasie sono però ancora poche, con una epidemiologia ancora vaga a causa del numero inadeguato di studi. In tale contesto, i registri epidemiologici rappresentano una delle iniziative più utile alla comprensione della malattia, offrendo agli specialisti una inestimabile risorsa di informazioni.

Sono questi i temi al centro della relazione che il prof. Francesco Blasi, Ordinario di Malattie respiratorie all’Università degli Studi di Milano, ha tenuto a Milano in occasione del congresso annuale dell’ERS.

I registri americani, quello europeo (EMBARC) e quello italiano (IRIDE), confermano un aumento della prevalenza e dell'incidenza della malattia con il progredire dell'età. Tuttavia, come per i dati di molte altre malattie che si trovano improvvisamente sotto i riflettori, la fibrosi polmonare idiopatica ne è un esempio, si assiste a un dato in crescita che non riflette la realtà effettiva, quanto piuttosto una maggior conoscenza della malattia stessa. Si suppone quindi che i dati attuali dai registri siano ancora sottostimati.

La malattia ha un forte impatto sulla aspettativa di vita, paragonabile a quello della sclerosi multipla: a 10 anni dalla diagnosi il 25% dei pazienti è deceduto. Anche il peso economico della malattia è molto elevato, si stima sia superiore ai 13mila dollari/anno per paziente e quindi superiore a quello della BPCO.

La buona gestione parte da una corretta definizione eziologica
La gestione della malattia inizia dalla corretta identificazione eziologica della malattia, in maniera da poter intervenire adeguatamente sulla porzione di pazienti con eziologia trattabile così come andare ad indagare sulle problematiche specifiche della malattia con i trial clinici.

Secondo i dati presenti in letteratura, la maggior parte (circa il 60%), delle bronchiectasie, sarebbe idiopatica ma in realtà, seguendo correttamente la flow chart diagnostica, il numero delle bronchiectasie di origine non conosciuta scende notevolmente.

La conoscenza della natura eziologica della malattia è anche importante quando si impostano degli studi clinici in cui si valuta un determinato approccio farmacologico.

Nel porre la diagnosi, innanzitutto bisogna escludere la presenza di fibrosi cistica (non di rado diagnosticata in pazienti adulti). «Nel nostro centro - ha detto Blasi- ogni anno registriamo tra le 20 e le 30 diagnosi di fibrosi cistica dell’adulto. Quindi, nei pazienti che presentano bronchiectasie la prima cosa da fare è escludere la fibrosi cistica che ha uno suo percorso di trattamento ben definito.»

Poi bisogna risalire all'eziologia, le possibili cause di bronchiectasie sono molteplici, definire l'approccio e un trattamento specifico e nel frattempo –importante– valutare eventuali comorbidità. Si stabilisce la gravità della malattia e i fenotipi clinici.

L'approccio clinico prevede l’eliminazione delle cause, il miglioramento della clearance bronchiale, ad esempio con la fisioterapia, che ha un grosso impatto sul percorso e il trattamento del paziente. «Nel nostro reparto – dice Blasi – abbiamo istituito un reparto di fisioterapia che ha cambiato la storia clinica dei pazienti. Avere i fisioterapisti che lavorano nel gruppo multidisciplinare che si occupa delle malattie dell’apparato respiratorio cambia l’approccio che noi abbiamo con i nostri pazienti e la storia naturale della loro malattia.»

Nella gestione delle bronchiectasie è fondamentale il controllo dell'infezione, con una terapia di eradicazione e di soppressione dell’infezione  anche ricorrendo ai vaccini, e il controllo delle funzioni polmonari.

Da qui l’utilità del trattamento con antiinfiammatori, antibiotici inalatori e macrolidi.

«Bisogna puntare a una riduzione delle riacutizzazioni, al miglioramento della qualità della vita e alla riduzione della mortalità- ha detto Blasi. Identificare le comorbidità è di primaria importanza in quanto un loro controllo esso migliora notevolmente la storia naturale del paziente.»

«Dobbiamo tener presente che la malattia non è facile da gestire –dice ancora Blasi – abbiamo diversi aspetti di cui tenere conto. Dalla diagnosi radiologica, alla diversità di presentazione clinica, alle diversità della funzione polmonare.

Anche se la gran parte dei pazienti presenta una forma ostruttiva, possono esserci pazienti con funzione polmonare normale. La microbiologia fa la differenza. Analogamente alla fibrosi cistica, anche qui lo Pseudomonas è un agente infettivo importante, ma ci sono pazienti portatori di altri patogeni come l’Haemophilus. Va valutata attentamente anche l’eziologia. Se abbiamo di fronte a noi un paziente con artrite reumatoide o aspergillosi, il nostro approccio sarà ben diverso.»

Bisogna quindi tener presente il tipo di bronchiectasie che presenta il paziente, qual è l’espressione clinica e quindi qual è il possibile percorso del paziente. Questo porta a inserire l’approccio microbiologico con la gestione complessiva del paziente.

Come si stabilisce la di gravità di malattia
Attualmente lo score che più adatto a definire la gravità del paziente è il "Bronchiectasis Severity Index (BSI)", messo a punto dal gruppo di Dundee del dr. James D. Chalmers e colleghi e a cui ha molto contribuito il prof. Stefano Aliberti che lavora nel gruppo di Blasi, come è stato confermato da una serie di trial clinici.

Il BSI utilizza una combinazione di caratteristiche cliniche, radiologiche e microbiologiche, ed è un forte predittore di morbilità e mortalità che prevede a uno e a quattro anni (Chalmers et al 2014) per i pazienti con bronchiectasia non dovuta a fibrosi cistica. Questo strumento di valutazione della gravità fornisce anche eccellenti previsioni per ricoveri ospedalieri, esacerbazioni e qualità della vita dei pazienti. L' identificazione dei pazienti ad alto rischio può essere molto utile per guidare il processo decisionale del clinico, come la frequenza e l'intensità del follow-up e l'uso di terapie antibiotiche croniche.

EMBARC, il registro europeo delle bronchiectasie
Nato nel 2012, lo European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration, abbreviato in EMBARC, è, fondamentalmente, un registro europeo che raccoglie dati provenienti sia dai registri dei paesi europei che quelli caricati spontaneamente dai singoli centri.  In Italia, questo passaggio di caricamento viene effettuato in tempo reale tramite l'inserimento dei dati sul database italiano che li trasferisce "tradotti" poi nel registro in europeo. Il registro italiano ha infatti una piattaforma con una cartella clinica che è corrispondete alla cartella clinica di ENBARC.

Questo registro consente di valutare in maniera accurata la prevalenza della malattia e  conoscere meglio la tipologia di pazienti che ne sono colpiti. Nel congresso di Milano sono state presentate le linee guida per le bronchiectasie che mettono in luce anche le carenze nella conoscenza della malattia e quali sono le aree di ricerca più importanti.

Il registro EMBARC unisce vari enti, anche l’iABC (inhaled Antibiotics in Bronchiectasis and Cystic Fibrosis), un progetto a livello europeo che ha avuto a disposizione oltre 50 milioni di euro di finanziamento della Comunità europea finalizzati allo sviluppo di nuovi trattamenti inalatori che possano migliorare la vita dei pazienti affetti da due importanti malattie dell'apparato respiratorio, come la fibrosi cistica e le bronchiectasie.

Oltre ai dati Europei, il database riceve anche i dati dai database americani e australiani. Recentemente, è nato anche EMBARC India, per cui il database EMBARC consente di avere una visione internazionale della malattia.

Il valore "operativo" dei registri
Dal punto di vista della gestione del paziente, il registro dà la possibilità di registrare la prevalenza, di mettere in evidenza l'eziologia della malattia, valutare lo stato dei pazienti, consolidare lo stato delle conoscenze, ma soprattutto evidenziare le carenze della conoscenza della malattia, i  "gap" e le domande della ricerca ancora da affrontare.

Quest'ultimo punto è molto importante per il fatto che il registro aiuta a coordinare gli sforzi della ricerca dei vari centri in una stessa direzione e sulle domande che sono state individuate dagli esperti, consentendo di sviluppare una road map della ricerca nel campo delle bronchiectasie.

Dal punto di vista della ricerca, la disponibilità di questo database permette di individuare i pazienti più adatti per entrare negli studi clinici, che potranno essere quindi pazienti veramente rappresentativi della malattia nella real life, piuttosto che quelli selezionati per studi randomizzati controllati che spesso compromettono il successo degli studi stessi.

Punto di partenza e obiettivi
L'utilizzo dei registri ha permesso di identificare le carenze nelle conoscenze e stabilire un ordine di priorità di importanza delle varie aree di studio sulle bronchiectasie, come descritte in una recente pubblicazione, che per la prima volta ha incluso, oltre al parere degli esperti, anche quello degli stessi pazienti, le cui priorità non sempre corrispondono. Si sono potute inoltre raffinare alcune definizioni, come quella di "riacutizzazione" che sono fondamentali per il disegno e la conduzione dei trial clinici.

Il registro in numeri
Con l'inaugurazione di EMBARC nel 2012 ci si poneva il traguardo del raggiungimento di una soglia di 10mila pazienti entro il 2019, ma già oggi, nel settembre del 2017, possiamo riconoscere il successo e l'interesse riscosso dall'iniziativa, con dati raccolti per ben 9980 pazienti, con due anni di anticipo rispetto alle previsioni.

L'importanza del registro e delle attività che ne scaturiscono è evidente, tanto che l'ERS ha deciso di trasformare EMBARC da una CRC (Clinical Research Collaboration) dell'ERS qual era,  a un database ERS a tutti gli effetti, completamente gestito dalla società europea sotto il nome di "EMBARC 2". Questo passaggio formale, che sarà operativo dal prossimo novembre, garantirà la sopravvivenza di EMBARC, con finanziamenti adeguati al suo mantenimento a lungo termine.

Dal registro all'operatività
Tra i vari progetti nati grazie al registro, citiamo quello sui micobatteri non-tubercolari (di cui conosciamo ben poco nei soggetti con bronchiectasie o con fibrosi cistica), una malattia finora orfana e la cui importanza è emersa proprio grazie al database EMBARC.

Nel luglio di questo anno, in occasione del secondo meeting della World Bronchiectasis  presso l'Università Statale di Milano, si è tenuta una sessione di lavoro con i pazienti per definire insieme a loro gli unmet patient needs.
Importante, infine, anche la decisione dell'ERS di dotare l'EMBARC di un sistema di bio-banking (già in essere a Dundee e a Milano) per poter avere a disposizione oltre al dato clinico anche il campione biologico per analizzare e capire meglio la malattia.

IRIDE, il braccio operativo italiano
In Italia, il corrispettivo di EMBARC è il registro IRIDE che passa attraverso la Società Italiana di Pneumologia e che ad oggi (settembre 2017) include circa 552 pazienti, su 28 centri nazionali. I primi risultati elaborati dal registro italiano sono già disponibili in varie pubblicazioni, e anche in questo caso la creazione del registro ha evidenziato alcuni punti critici nell'ambito della gestione della malattia.

Prima tra tutte, emerge la diversità nello screening, in particolare per il numero di centri che eseguono lo screening come previsto dalle linee guida inglesi, le uniche esistenti. In Italia, sono solo il 20% dei centri esegue i test specifici che permettono di arrivare a una diagnosi certa, il che spiega l'alto numero di bronchiectasie diagnosticate come "idiopatiche". Questo dato evidenzia la necessità di dotarsi di un PDTA comune per uniformare l'approccio come è stato fatto per l'asma grave e altre malattie.

IRENE, network italiano per lo studio delle infezioni polmonari da NTM
Per finire, Blasi si è soffermato sulle infezioni polmonari da micobatterio non tubercolare (NTM). Si tratta di un ampio gruppo di micobatteri che abbiamo imparato a conoscere soprattutto negli ultimi 10-20 anni, e che causano infezioni polmonari accompagnate da una sintomatologia subdola e cronica, definiti micobatteri non tubercolari. Sono micobatteri spesso difficili sia da diagnosticare che da trattare e manca una forte evidenza scientifica a supporto.

Sulla scia del successo dei registri poc’anzi descritti e sulla base della consapevolezza dell’assenza di forti evidenze sia di carattere epidemiologico che clinico e di gestione di questa malattia, lo scorso mese di maggio in Italia è nato l’osservatorio nazionale delle micobatteriosi polmonari non tubercolari nei soggetti adulti (IRENE).

L’idea di IRENE è nata da una collaborazione tra colleghi pneumologi e infettivologi distribuiti su territorio nazionale. Il Policlinico di Milano si è fatto promotore del registro che ad oggi raccoglie variabili demografiche, cliniche, radiologiche, microbiologiche, di trattamento e di follow-up dei pazienti adulti affetti da micobatteriosi polmonare non tubercolare. All’interno del registro vengono raccolte variabili specifiche per quattro categorie di pazienti: soggetti immunocompetenti con bronchiettasie, pazienti immunodepressi, inclusi HIV positivi, soggetti affetti da fibrosi cistica e coloro che sono stati sottoposti a trapianto di polmone.

Questo registro ha ricevuto il patrocinio della SIP, dell'AIPO, della SIMI e SIFC. IRENE è in pochi mesi di attività ha raccolto i dati su 25 pazienti, un numero già significativo tenendo conto del numero non elevato di pazienti colpiti dalla malattia. Di recente, il registro europeo sulle infezioni da NTM ha chiesto di poter utilizzare la cartella clinica italiana, un riconoscimento per il lavoro svolto nel nostro Paese.

Manuella Walker