Bronchiettasie in etą pediatrica, bene amoxicillina-clavunalato...ma da utilizzare in tutti i pazienti?

Pneumologia

Il trattamento, in etą pediatrica, delle bronchiettasie non legate a fibrosi cistica con amoxicillina-clavunalato determina non solo risultati migliori rispetto ai piccoli pazienti del gruppo placebo, ma si associa anche a minori evidenze di insorgenza di fenomeni di antibiotico-resistenza rispetto a quanto si osserva nei pazienti trattati con azitromicina. Questo il responso di BEST-1, un trial di recente pubblicazione su Lancet Respiratory Medicine.

Il trattamento, in età pediatrica, delle bronchiettasie non legate a fibrosi cistica con amoxicillina-clavunalato determina non solo risultati migliori rispetto ai piccoli pazienti del gruppo placebo, ma si associa anche a minori evidenze di insorgenza di fenomeni di antibiotico-resistenza rispetto a quanto si osserva nei pazienti trattati con azitromicina.
Questo il responso di BEST-1, un trial di recente pubblicazione su Lancet Respiratory Medicine (1).

Lo studio, però, ha anche documentato un 43% di pazienti del gruppo placebo che è andato incontro ad outcome di bronchiettasia migliori, sollevando domande sulla reale necessità di sottoporre tutti i pazienti pediatrici con bronchiettasia ad antibioticoterapia.

Razionale e disegno dello studio
Le bronchiettasie rappresentano una condizione respiratoria cronica caratterizzata da infiammazione e infezioni, responsabili dell'ispessimento delle pareti bronchiali e ad episodi di riacutizzazione periodica.

Le linee guida attualmente disponibili raccomandano il ricorso agli antibiotici nel trattamento delle esacerbazioni respiratorie acute; fino ad ora, tuttavia, il numero di trial clinici randomizzati vs. placebo era ancora limitato.

Un trial precedentemente pubblicato, noto come studio BEST-2 (2), che aveva messo a confronto amoxicillina-clavunalato con azitromicina (in assenza di un gruppo placebo), aveva già dimostrato come entrambi gli antibiotici fossero efficaci nel ridurre la sintomatologia associata con le bronchiettasie non severe a partire dal 21esimo giorno di trattamento (2).

Lo studio BEST-1 appena pubblicato, invece, è un trial in doppio cieco, randomizzato, condotto su bambini e adolescenti con bronchiettasia non legata a fibrosi cistica, all'inizio di un episodio di esacerbazione, che ha reclutato pazienti con una storia di almeno due episodi di esacerbazione respiratoria entro i primi 18 mesi dal reclutamento e li ha randomizzati, secondo uno schema di randomizzazione 1:1:1, a trattamento con 45 mg/kg/die di amoxicillina-clavunalato o a 5 mg/kg/die di azitromicina o a placebo.

L'outcome primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti pediatrici con risoluzione delle esacerbazioni a 2 settimane dall'inizio del trattamento assegnato.
Efficacia testa-a-testa tra i 2 antibiotici utilizzati, ma ridotta antibiotico-resistenza con amoxicillina clavunalato.

Su un totale di 197 pazienti reclutati, è stato raggiunto l'outcome primario dello studio nel 65% dei pazienti sottoposti a trattamento con amoxicillina-clavunalato rispetto al 61% di quelli randomizzati ad azitromicina e al 43% di quelli del gruppo placebo.

L'antibioticoresistenza, tuttavia, è risultata maggiore nei pazienti trattati con azitromicina rispetto a quelli trattati con amoxicillina-clavunalato.

Per queste ragioni, anche in considerazione dei risultati ottenuti nello studio BEST-2 che aveva messo a confronto l'efficacia del trattamento con amoxicillina clavunalato vs. azitromicina (in assenza di gruppo placebo), i ricercatori hanno sottolineato come “...i risultati suffraghino l'utilizzo in terapia empirica di amoxicillina-clavunalato come prima scelta antibiotica”.

“Azitromicina, tuttavia – aggiungono – potrebbe essere ancora l'opzione antibiotica da preferire negli individui con ipersensibilizzazione alla penicillina, come pure nelle situazioni in cui una terapia ad osservazione diretta potrebbe risultare fattibile nei setting di cattiva compliance alla terapia”.

Tra i risultati secondari dello studio si segnalano:
- una risoluzione delle esacerbazioni a 14 giorni con  amoxicillina-clavunalato superiore del 50% rispetto a quella osservata con placebo (RR=1,50; IC95%= 1,08-2,09; p=0,015), - con un numero di pazienti da trattare (NNT) pari a 5 pazienti
- una risoluzione delle esacerbazioni a 14 giorni con azitromicina superiore del 41% vs. placebo (RR=1,41; IC95%= 1,01-1,97; p=0,042), con un NNT pari a 6
- una percentuale di eventi avversi pari al 30% sia nei pazienti trattati con amoxicillina-clavunalato che in quelli trattati con azitromicina (21% nel gruppo placebo), tutti non letali.

Antibioticoterapia in tutti i pazienti con bronchiettasie?
L'estensore dell'editoriale di accompagnamento al lavoro (3), ha riconosciuto l'elevata qualità metodologica del trial: “Lo studio – ha affermato – presenta molti punti di forza, dall'organizzazione in 3 bracci di trattamento (che ha permesso la valutazione degli outcome anche in un gruppo di controllo placebo) all'elevato range di età considerato e all'inclusione di bambini con una storia di almeno due episodi di riacutizzazione respiratoria nel corso degli ultimi 18 mesi (che ha ampliato la platea di pazienti candidati all'antibioticoterapia)”.

“D'altro canto – aggiunge l'estensore dell'editoriale – lo studio ha anche mostrato come una proporzione di tutto rispetto di pazienti del gruppo placebo (il 43%) sia stata in grado di venire fuori dagli episodi di esacerbazione manifestatisi entro 2 settimane, sollevando domande sulla necessità effettiva di ricorrere sempre all'antibioticoterapia in tutti gli episodi di esacerbazione osservati”.

Per quanto abbia riconosciuto che un trattamento aggressivo delle bronchiettasie sia cruciale per spezzare il circolo vizioso di “infezione, infiammazione e ostruzione”, l'editorialista ha anche aggiunto come sia necessario porsi, come prossimo obiettivo, quello di identificare e trattare solo i bambini che necessitano davvero di ricorrere all'antibioticoterapia.

“Nel mentre – conclude - in assenza di strumenti che rendano possibile l'identificazione precoce dei pazienti summenzionati, non si può che raccomandare il trattamento antibiotico di tutti gli episodi di esacerbazione”.

NC

Bibliografia
1) Goyal V et al. Efficacy of oral amoxicillin–clavulanate or azithromycin for non-severe respiratory exacerbations in children with bronchiectasis (BEST-1): a multicentre, three-arm, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30254-1
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2) Goyal V,et al “Amoxicillin–clavulanate versus azithromycin for respiratory exacerbations in children with bronchiectasis (BEST-2): A multicentre, double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial” Lancet 2018; DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31723-9.
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3) O'Sullivan B. What's BEST for children with non-cystic fibrosis bronchiectasis? Lancet 2019; DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30273-5
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