Ca polmonare, fallisce il trattamento combinato del figitumumab - erlotinib in fase III

Pneumologia
Il figitumumab  in combinazione con l’erlotinib, rispetto al solo erlotinib, non migliora la sopravvivenza nei pazienti pretrattati in uno stadio avanzato di carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc). Sono le conclusioni di uno studio randomizzato di fase III, pubblicato di recente sull’Annals of Oncology, che ha determinato l’interruzione dello sviluppo clinico del figitumumab.

Figitumumab, o CP-751871, è un anticorpo monoclonale interamente umano che agisce sul recettore del fattore di crescita insulino simile (Igf-1), inibendolo.
L'erlotinib è invece un inibitore dei recettore tirosin-chinasico, in particolare agisce inibendo il recettore del fattore di crescita epidermico (Egf) .

La maggior parte dei pazienti, con tumore avanzato del polmone non a piccole cellule (Nsclc) e mutazioni geniche del recettore del fattore di crescita epidermico, rispondono inizialmente all’erlotinib ma, col tempo, diventano resistenti.
La perdita di sensibilità potrebbe coinvolgere il segnale tra il recettore Egr e il recettore dell’Igf-1.

“Alcuni studi in passato hanno dimostrato che nelle cellule Nsclc in cui è sovra espresso il recettore Egf, l’inibizione del recettore  Igf-1 sopprime la resistenza dell’erlotinib, riduce la proliferazione e promuove l’apoptosi” hanno scritto i ricercatori nell’introduzione allo studio.
E proprio questi dati hanno fornito un forte razionale per combinare i farmaci che agiscono sui recettori dell’Egf e dell’Igf-1 contro le Nsclc.

I pazienti eleggibili avevano un età superiore ai 18 anni, e avevano una diagnosi di Nsclc  avanzato, confermata istologicamente e citologicamente, allo stadio IIIB, IV o in recidiva.
I pazienti avevano un’istologia primaria a predominanza di cellule squamose, carcinoma a grandi cellule o adenocarcinoma e avevano ricevuto almeno un regime di trattamento a base di platino.

L’utilizzo di altri farmaci per le patologie concomitanti era previsto nei pazienti inclusi nello studio.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere in aperto figitumumab più erlotinib (gruppo sperimentale) o solo erlotinib (gruppo controllo).
L’erlotinib è stato somministrato in tutti i pazienti ad un dosaggio di 150 mg/die 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti; il gruppo sperimentale ha ricevuto in aggiunta alla terapia base il figitumumab, per via endovenosa, 20 mg/kg il primo giorno di ogni ciclo di 3 settimane, con una dose supplementare al secondo giorno del primo ciclo.

Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità ingestibile o fino a 17 cicli, o un po’ quando è stato ritenuto necessario.

L'endpoint primario era l’Os, il tempo di sopravvivenza che intercorreva tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione, la risposta tumorale e la sicurezza.

Dei 583 pazienti randomizzati, 579 hanno ricevuto il trattamento (figitumumab + erlotinib: n=289; erlotinib da solo: n = 290). Lo studio è stato chiuso anticipatamente da un comitato di sorveglianza della sicurezza a causa dei risultati che incrociavano il limite di inutilità preindicato.

In ultima analisi, il valore mediano dell’Os mediana è stato di 5,7 mesi per il figitumumab combinato all’erlotinib e 6,2 mesi per l’erlotinib da solo ( hazard ratio [Hr], 1,09; 95% intervallo di confidenza [Ic], 0,91-1,31; p = 0,35). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi per il figitumumab combinato all’erlotinib e 2,6 mesi per il solo erlotinib (Hr,1,08; 95% Ic, 0,90-1,29; p = 0,43).

Gravi eventi avversi, non fatali correlati al trattamento, si sono verificati nel 18% e nel 5% dei pazienti trattati rispettivamente con figitumumab o erlotinib da solo. Si sono verificati nove decessi correlati al trattamento, di cui tre relativi a entrambi i farmaci, quattro relative a erlotinib da solo e due relativi al figitumumab.

“Questi dati sono deludenti considerati i risultati preclinici che suggerivano che inibendo il recettore dell’Igf-1 si sarebbe avuta una maggiore sensibilizzazione del tumore all’inibizione del recettore Egf” hanno scritto il dottor Scagliotti, del dipartimento di oncologia dell’Università di Torino, e i suoi colleghi europei.

Tuttavia, i risultati sono coerenti con un precedente studio che dimostrava che l’erlotinib combinato con un anticorpo bersaglio del recettore Igf-1  non prorogava il periodo di sopravvivenza oltre a essere associato a tossicità superiore rispetto all’erlotinib da solo in pazienti pretrattati in uno stadio avanzato di Nsclc.

“Anche un trial clinico recente di fase III in cui il figitumumab era combinato con il carboplatino e con il paclitaxel è stato chiuso a causa dei risultati ottenuti” hanno commentato gli autori, quindi è chiaro che lo sviluppo clinico di figitumumab è stato interrotto.

Monica Guarini
Scagliotti G. V. et al. Randomized, phase III trial of figitumumab in combination with erlotinib versus erlotinib alone in patients with non-adenocarcinoma non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2014 Nov 13. pii: mdu517. [Epub ahead of print]
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