Come gestire le riacutizzazioni della BPCO secondo le nuove linee guida ERS/ACT

A Milano, durante il congresso annuale dell'European Respiratory Society (ERS) sono state presentate le recenti linee guida interamente dedicate al trattamento delle riacutizzazioni della broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). Il documento, pubblicato sull' "European Respiratory Journal" e redatto da una task force multidisciplinare costituita da esperti dell'ERS e dell'American Thoracic Society (ATS), fornisce - tra i temi pił rilevanti - nuovi consigli per la gestione dei pazienti ambulatoriali e per l'avvio della riabilitazione polmonare durante o dopo un'esacerbazione della malattia.

A Milano, durante il congresso annuale dell’European Respiratory Society (ERS) sono state presentate le recenti linee guida interamente dedicate al trattamento delle riacutizzazioni della broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). Il documento, pubblicato sull’ “European Respiratory Journal” e redatto da una task force multidisciplinare costituita da esperti dell’ERS e dell’American Thoracic Society (ATS), fornisce – tra i temi più rilevanti - nuovi consigli per la gestione dei pazienti ambulatoriali e per l'avvio della riabilitazione polmonare durante o dopo un'esacerbazione della malattia.

La BPCO, che secondo le previsioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) diventerà la terza causa di morte in tutto il mondo entro il 2030 – ricordano gli estensori – è, come noto, una condizione a lungo termine che provoca infiammazione nei polmoni con danno tissutale e restringimento delle vie aeree, rendendo difficile la respirazione.

Ampliamento dei contenuti rispetto alla versione precedente
Le linee guida precedenti erano basate su prove raccolte principalmente da pazienti ricoverati per gravi riacutizzazioni. Il nuovo documento, invece, copre anche aspetti quali la terapia antibiotica e corticosteroidea in pazienti ambulatoriali che presentano esacerbazioni di grado lieve e moderato.

In particolare, le raccomandazioni per l'assistenza ambulatoriale comprendono l'avvio della riabilitazione polmonare 3 settimane dopo la dimissione ospedaliera in seguito a gravi esacerbazioni. Inoltre, il documento fornisce raccomandazioni relative al trattamento con ventilazione non invasiva e alla gestione domiciliare.

Innovativa presentazione delle problematiche cliniche e delle raccomandazioni
Queste linee guida si presentano in forma insolita rispetto alla norma. Sono infatti incentrate su sei questioni-chiave che costituiscono il titolo di altrettanti capitoli:
- utilizzo o non utilizzo di corticosteroidi orali nei pazienti non ricoverati;
- uso di corticosteroidi per os oppure di corticosteroidi per via endovenosa nei pazienti ricoverati;
- impiego o non impiego di antibiotici nei pazienti ambulatoriali;
- ventilazione meccanica non invasiva o ricorso alle cure tradizionali nei pazienti ricoverati;
- gestione a domicilio oppure ospedalizzazione;
- riabilitazione polmonare o impiego delle cure tradizionali nei pazienti ricoverati.

Ogni “domanda/capitolo” è stata suddivisa in sottosezioni (equivalenti a veri e propri sottocapitoli) per specificare un riepilogo di prove, benefici, danni, ulteriori considerazioni, conclusioni ed esigenze conoscitive per indirizzare la ricerca, oltre a riportare più ampie opinioni di esperti e le vere e proprie raccomandazioni ERS/ATS, con osservazioni che spiegano valori e preferenze.

Gli esperti hanno condotto una ricerca sulla letteratura disponibile nei database Medline, Embase e Cochrane dal 2004 o 2010 (a seconda del quesito) fino al 2015 e hanno condotto sintesi complete delle prove, considerando anche quelle derivanti da meta-analisi. Le prove utilizzate per svolgere ciascun dibattito sono state oggetto di un'analisi completa che ha utilizzato l'approccio GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation).

Anche la forza delle raccomandazioni è stata espressa in modo non tradizionale. Si è distinta un’importanza degli outcomes, classificata come “non importante” (valori da 1 a 3), “importante” (da 4 a 6) e “clinicamente importante” (da 7 a 9). Inoltre, le raccomandazioni sono state distinte in “forti” (pro o contro) e “condizionate” (pro o contro). Le prime dovrebbero essere applicate alla maggior parte dei pazienti, le seconde devono tenere conto che differenti opzioni possono essere appropriate nei diversi soggetti e devono essere condivise in base ai valori e alle preferenze di questi ultimi.

Riguardo alla qualità della prova, sono state individuate quattro categorie, partendo da “molto bassa” (“ogni stima dell’effetto è molto incerta”), passando per “bassa” (“ulteriori ricerche molto probabilmente avranno un impatto importante sulla nostra fiducia della stima degli effetti e probabilmente cambieranno la stima”) e “moderata” (ulteriori ricerche probabilmente avranno un impatto importante sulla nostra fiducia sulla stima degli effetti e potrebbero cambiare la stima”) fino ad arrivare ad “alta” (“è molto improbabile che ulteriori ricerche cambino la nostra fiducia nella stima dell’effetto”).

Gli autori della task force affermano peraltro che dovrebbero essere svolti studi più dettagliati in diverse aree discusse nel documento, in modo da produrre una serie più completa di orientamenti, specificando che le raccomandazioni dovrebbero essere riconsiderate quando nuove prove divengono disponibili. Dopo questa lunga ma necessaria premessa, entriamo nel vivo delle linee guida, con la riproposizione delle domande-chiave e le risposte offerte dalla task-force ESC/ATS, seguendo passo dopo passo l’ordine del documento.

1) Si possono usare corticosteroidi orali per trattare pazienti la cui esacerbazione della BPCO è sufficientemente lieve da permettere una gestione ambulatoriale?
Le evidenze sono scarse su questo fronte, ammettono gli autori: solo 3 trial controllati randomizzati (RCT) vs placebo per un totale di 204 pazienti, con outcomes rilevanti quali il ricovero, la mortalità, il tempo all’esacerbazione successiva, il cambiamento della qualità di vita ed eventi avversi gravi. Sostanzialmente dai dati disponibili non compare alcuna differenza tra i due bracci degli studi. La conclusione è che i corticosteroidi orali rispetto al placebo mostrano un trend verso una minore ospedalizzazione e nessuna differenza in termini di fallimento del trattamento, mortalità, qualità di vita o eventi avversi gravi.

Pertanto, la raccomandazione ERS/ATS per il quesito n.1 è: “Per i pazienti ambulatoriali con una riacutizzazione di Bpco suggeriamo un breve periodo (non più di 14 giorni) di corticosteroidi orali” (raccomandazione condizionata, qualità della prova molto bassa). Si sottolinea inoltre che questa raccomandazione pone forte valore sulla riduzione del fallimento del trattamento e basso valore all’incertezza relativa ai potenziali eventi avversi. Si consigliano ricerche per l’identificazione fenotipica dei pazienti responsivi ai corticosteroidi orali (per esempio con trial clinici con stratificazione in base alla conta degli eosinofili), valutazioni della durata del trattamento corticosteroideo sistemico in pazienti ambulatoriali e studi di efficacia in situazioni di vita reale.

2) Possono essere somministrati antibiotici a pazienti ambulatoriali che hanno in corso un’esacerbazione di BPCO?
Anche in questo caso la letteratura non offre molto: 2 RCT, per un totale di 483 pazienti, con outcomes critici quali: fallimento del trattamento, eventi avversi, tempo alla successiva riacutizzazione della BPCO, ospedalizzazione, durata del ricovero e mortalità. Questi i risultati, in sintesi. Due studi, relativamente al fallimento del trattamento, sono positivi circa l’uso degli antibiotici (qualità della prova moderata). Un solo studio, con qualità della prova moderata, evidenzia un trend di maggiore comparsa di eventi avversi con l’impiego degli antibiotici. Ancora un solo studio, con qualità di prova elevata, è favorevole all’uso degli antibiotici in termini di tempo alla riacutizzazione successiva. Non sono riportati altri outcomes.

Di conseguenza le conclusioni tratte dalla task-force sono state che gli antibiotici, rispetto al placebo, riducono il fallimento del trattamento, prolungano il tempo alla esacerbazione successiva e mostrano un trend verso maggiori eventi avversi (soprattutto lievi effetti collaterali gastrointestinali). La raccomandazione ERS/ATS alla domanda n.2 è pertanto la seguente: “Per pazienti ambulatoriali con riacutizzazione della BPCO suggeriamo la somministrazione di antibiotici. La selezione dell’antibiotico dovrebbe basarsi su pattern di sensibilità locale” (raccomandazione condizionata, qualità della prova moderata).

Si fa notare che alcuni studi indicano che episodi con presenza di espettorazione purulenta hanno la maggiore probabilità di beneficiare di un trattamento antibiotico. Si invitano i ricercatori a sviluppare metodi (biomarcatori) che identifichino quali pazienti potranno meglio giovarsi dell’antibioticoterapia.

3) Per trattare pazienti ricoverati per una riacutizzazione di BPCO si devono usare corticosteroidi orali o endovenosi?
Gli autori si sono basati su 2 RCT per complessivi 250 pazienti. Riguardo tutti gli outcomes riportati dai 2 studi (fallimento della terapia, mortalità, nuovo ricovero ospedaliero, durata del ricovero) non si è rilevata alcuna differenza tra uso di corticosteroidi per os o per via endovenosa (qualità della prova bassa). Unica eccezione, in uno dei due studi (sempre con bassa qualità dell’evidenza) si è rilevata una maggiore incidenza di eventi avversi con la somministrazione parenterale.

Da ciò deriva la raccomandazione ERS/ATS n.3: “Per pazienti che sono ricoverati a causa di una riacutizzazione di una BPCO, suggeriamo la somministrazione di corticosteroidi per via orale piuttosto che per via endovenosa se l’accesso e la funzione gastrointestinali sono intatti” (raccomandazione condizionata, qualità della prova bassa).

Si sottolinea che l’uso endovenoso dei corticosteroidi può essere considerato nei pazienti intolleranti ai corticosteroidi orali. Come raccomandazioni per la ricerca, le due società scientifiche esortano a eseguire trial di non inferiorità - adeguatamente alimentati - confrontando i rischi e i benefici relativi dei corticosteroidi per via endovenosa rispetto a quelli orali in una popolazione di pazienti ricoverati per BPCO esacerbata.

4) La ventilazione meccanica non invasiva (NIV) può essere usata in pazienti ricoverati con un’esacerbazione di BPCO associata a un’insufficienza respiratoria acuta o acuta-su-cronica?
Questo è l’unico caso in cui la letteratura ha offerto molto agli estensori delle linee guida: ben 21 RCT, per un totale di 1.334 pazienti. Gli outcomes esaminati erano di due tipi: critici (mortalità, intubazione, durata del ricovero, durata della permanenza in Unità di Terapia Intensiva [ICU], polmonite nosocomiale) e importanti (complicazioni del trattamento, cambiamenti del pH un’ora dopo l’intervento).

Complessivamente è emersa una superiorità costante della NIV in termini di mortalità (17 studi, qualità moderata), intubazione (21 studi, qualità moderata), durata del ricovero (15 studi, qualità bassa), durata della permanenza in ICU (3 studi, bassa qualità), complicanze del trattamento (5 studi, alta qualità). Nessuna differenza è emersa riguardo il pH dopo un’ora (13 studi, qualità molto bassa) e non sono state riportate polmoniti nosocomiali.

Queste le conclusioni del board - “premessa” della raccomandazione riportata sotto. La NIV + le cure tradizionali rispetto alle sole cure tradizionali: 1) riduce il tasso di mortalità; 2) riduce le intubazioni; 3) accorcia la durata del ricovero e della permanenza in ICU; 4) diminuisce le complicanze del trattamento; 5) non determina differenze nel pH dopo un’ora di trattamento.

Ed ecco la raccomandazione ERS/ATS relativa alla domanda n.4: “Per i pazienti ricoverati con insufficienza respiratoria acuta o acuta-su-cronica ipercapnica dovuta a riacutizzazione di BPCO raccomandiamo l’uso della NIV” (raccomandazione forte, qualità della prova bassa). Si fa notare che la forza data alla raccomandazione nonostante la bassa fiducia degli esperti negli effetti stimati riflette l’opinione condivisa dal panel che la stragrande maggioranza dei pazienti potrebbe volere la NIV data la possibilità di uno o più benefici clinici con un minimo rischio di danni. Si sottolinea anche che questa raccomandazione dà alto valore alla riduzione della mortalità.

Le linee di ricerca suggerite in questo campo riguardano essenzialmente due settori: 1) studi mirati a come aumentare la ventilazione NIV e a come ridurne l’uso nei pazienti e come stabilire meglio quali effetti fisiologici sono da aspettarsi; 2) ulteriori studi sull’efficacia della NIV domiciliare nei pazienti a seguito di un ricovero correlato alla BPCO.

5) Nei pazienti con riacutizzazioni di BPCO dovrebbe essere implementato un programma di gestione domiciliare (“hospital-at-home”)?
In questo caso erano disponibili 9 RCT: in tutto 1.009 pazienti. Outcomes critici esaminati: mortalità, nuovo ricovero ospedaliero, tempo alla prima riammissione. Outcomes importanti considerati: infezioni acquisite in ospedale, qualità della vita. Riguardo alla mortalità, 8 studi, con qualità di prova moderata, non rilevano differenze tra la gestione ospedaliera e quella domiciliare (con un trend leggermente favorevole per quest’ultima). In termini di nuovo ricovero ospedaliero, nove studi con qualità di prova moderata favoriscono la gestione ‘at-home’. Per il resto, non vi sono differenze o non sono riportati risultati.

Semplici le conclusioni tratte dal board. La gestione ‘home-based’ rispetto alle cure tradizionali comporta: 1) minori ricoveri ospedalieri; 2) la tendenza verso una minore mortalità; 3) nessuna differenza riguardo al tempo alla prima riammissione ospedaliera. La raccomandazione ERS/ATS alla domanda n.5 è dunque: “Per pazienti con riacutizzazione di BPCO che si presentano al dipartimento di emergenza o in ospedale, suggeriamo un programma di gestione domiciliare (home-based)” (raccomandazione condizionata, qualità della prova moderata).

Si specifica che un’analisi post hoc stratificata non ha evidenziato effetti differenziali tra pazienti dimessi dal dipartimento di emergenza rispetto a quelli dimessi da un ricovero iniziale. Inoltre, il board sottolinea che i pazienti selezionati in modo appropriato possono includere quelli senza insufficienza respiratoria acuta o acuta-su-cronica, distress respiratorio, ipossiemia che richieda ossigeno supplementare ad alto flusso, un ridotto livello di coscienza, cuore polmonare, etc. Quanto ai ricercatori, sono stimolati a effettuare studi mirati a definire i criteri di selezione del paziente e gli elementi-chiave di un programma ‘home-based’, oltre a svolgere studi di efficacia in situazioni real-life.

6) La riabilitazione polmonare dovrebbe essere implementata in pazienti ricoverati con un’esacerbazione di BPCO?
Il materiale di partenza era costituito da 13 RCT, i cui outcomes considerati erano la mortalità, il nuovo ricovero ospedaliero, la qualità di vita e la capacità di svolgere esercizio fisico. Riguardo al confronto tra riabilitazione polmonare (PR) + cure tradizionali e sole cure tradizionali, è emerso che: 1) una PR precoce, iniziata durante l’ammissione ospedaliera, aumenta la capacità di esercizio; 2) una PR iniziata entro 3 settimane dalla dimissione riduce le riammissioni ospedaliere e migliora la qualità di vita; 3) una PR iniziata entro 8 settimane dopo la dimissione aumenta la capacità di esercizio; 4) una PR iniziata durante l’ospedalizzazione aumenta la mortalità; 5) è rara la comparsa di altri gravi eventi avversi durante la PR.

Questa la raccomandazione (doppia) ATS/ERS alla domanda n.6: “Per i pazienti ricoverati per riacutizzazione di BPCO suggeriamo l’inizio di una PR entro 3 settimane dalla dimissione ospedaliera” (raccomandazione condizionata, qualità della prova molto bassa). “Per i pazienti ricoverati per esacerbazione di BPCO suggeriamo di NON iniziare la PR durante l’ospedalizzazione” (raccomandazione condizionata, qualità della prova molto bassa).

Si specifica che con il termine “PR precoce” si intende un programma che consiste di esercizio fisico ed educazione e che comincia entro 3 settimane dall’inizio del trattamento della riacutizzazione. Le raccomandazioni ai ricercatori riguardano lo svolgimento di studi volti sia a identificare gli interventi che offrano i maggiori benefici sia – ricorrendo a metodi di conoscenza traslazionale – di testare strategie che sistematicamente agiscano sulle barriere e sugli elementi facilitatori della PR nella cura del paziente con riacutizzazioni di BPCO dopo la dimissione ospedaliera.

Le raccomandazioni “at a glance”

In conclusione, ecco una ricapitolazione sintetica delle evidenze in forma tabellare.

  Raccomandazione
Forza

Qualità
della prova
1 Per pazienti ambulatoriali con esacerbazione di BPCO, suggeriamo un breve ciclo (14 giorni o meno) di corticosteroidi Condizionata Molto bassa
2 Per pazienti ambulatoriali con una riacutizzazione di BPCO suggeriamo la somministrazione di antibiotici Condizionata Moderata
3 Per pazienti che sono ricoverati per un’esacerbazione di BPCO, suggeriamo la somministrazione di corticosteroidi orali piuttosto che per via endovenosa se l’accesso e la funzione gastrointestinali sono integre Condizionata Bassa
4 Per pazienti ospedalizzati con riacutizzazione di BPCO associata a un’insufficienza respiratoria acuta o acuta-su-cronica raccomandiamo l’uso della ventilazione meccanica non invasiva Forte Bassa
5 Per pazienti con esacerbazione di BPCO che si presentano al dipartimento di emergenza o in ospedale, suggeriamo un programma di gestione domiciliare (“hospital-at-home”) Condizionata Moderata
6 Per pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di BPCO suggeriamo che l’inizio della riabilitazione polmonare debba avvenire entro 3 settimane dopo la dimissione ospedaliera Condizionata Molto bassa
7 Per pazienti ospedalizzati con un’esacerbazione di BPCO suggeriamo di NON iniziare una riabilitazione polmonare durante il ricovero Condizionata Molto bassa






























I punti di forza del documento secondo gli autori principali

«Le nostre linee guida forniscono nuove raccomandazioni basate su prove più solide per le terapie stabilite e comprendono popolazioni di pazienti che non erano significativamente rappresentate nel documento precedente» afferma Jadwiga Wedzicha, del National Heart and Lung Institute presso l’Imperial College London e autore principale delle linee guida. «Le raccomandazioni coprono differenti tipi di farmaci e terapie che possono essere usati a casa e nel setting ospedaliero» aggiunge «dando così agli operatori sanitari risposte a nuove domande».

«Queste nuove linee guida possono realmente contribuire a migliorare la gestione delle esacerbazioni nei pazienti con BPCO» sottolinea Marc Miravitlles, del Dipartimento di Pneumologia dell’Ospedale Universitario Vall d’Hebron di Barcellona, direttore del settore “linee guida ERS” e coautore di questo specifico documento. «Le raccomandazioni includono nuovi consigli per la medicina generale in quanto si riferiscono a pazienti ambulatoriali che possono sperimentare riacutizzazioni lievi o moderate» evidenzia. «Inoltre forniamo nuove prove per strategie efficaci, come la PR, che ha dimostrato di migliorare gli outcomes dei pazienti con BPCO riacutizzata».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Wedzicha JA, Miravitlles M, Hurst JR, et al. Management of COPD exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J, 2017;49(3).
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