Covid-19, dal vaccino "storico" contro la tubercolosi un possibile aiuto contro la malattia da nuovo Coronavirus?

Pneumologia

E' prossimo a partire un programma di trial clinici che vede protagonisti ricercatori di quattro paesi e relativo ad un nuovo approccio suggestivo contro il nuovo Coronavirus, basato sull'impiego del vaccino "storico" contro la tubercolosi (il bacillo Calmette-Guérin - BCG). Secondo l'ipotesi degli autori di questo studio prossimo a partire, l'impiego di questo vaccino, che contiene un ceppo vivo ma attenuato di M. bovis, parente stretto dell'agente patogeno responsabile della Tb (M. tubercolosis), somministrato ai bambini nel corso del primo anno di vita nella maggior parte dei paesi del globo e in grado di prevenire, in media, circa il 60% dei casi di tubercolosi, potrebbe innalzare le difese immunitarie in modo più articolato, consentendo di combattere meglio il virus responsabile di Covid-19 e forse, prevenendo addirittura l'infezione.

La rivista Science riferisce, in una corrispondenza firmata da Jop de Vrieze (1), della prossima partenza di un programma di trial clinici che vede protagonisti ricercatori di quattro paesi e relativo ad un nuovo approccio suggestivo contro il nuovo Coronavirus, basato sull'impiego del vaccino “storico” contro la tubercolosi (il bacillo Calmette-Guérin – BCG).

Secondo l'ipotesi degli autori di questo studio prossimo a partire, l'impiego di questo vaccino, che contiene un ceppo vivo ma attenuato di M. bovis, parente stretto dell'agente patogeno responsabile della Tb (M. tubercolosis), somministrato ai bambini nel corso del primo anno di vita nella maggior parte dei paesi del globo e in grado di prevenire, in media, circa il 60% dei casi di tubercolosi, potrebbe innalzare le difese immunitarie in modo più articolato, consentendo di combattere meglio il virus responsabile di Covid-19 e forse, prevenendo addirittura l'infezione.

Lo studio sarà condotto su medici e infermieri, attualmente le persone a maggior rischio di contrarre l'infezione respiratoria sostenuta da SARS-Cov2 rispetto alla popolazione generale, nonché su individui in età avanzata, anch'essi a maggior rischio di andare incontro a malattia severa una volta infettati dal nuovo Coronavirus.

I primi a partire con un trial saranno i ricercatori olandesi, che recluteranno 1.000 dipendenti  della sanità in buone condizioni di salute, dislocati in 8 strutture ospedaliere dei Paesi Bassi, randomizzati a trattamento vaccinale o a placebo.

Nonostante il disegno randomizzato del trial, i partecipanti verranno a conoscenza del trattamento a loro riservato, in quanto il vaccino BCG determina l'insorgenza di una pustola in corrispondenza del sito di iniezione che può rimanere osservabile per mesi. Verrà invece garantita la cecità del trattamento nei confronti degli sperimentatori.

A questo prima trial ne seguirà un altro, in corso di implementazione in Australia presso l'Università di Melbourne, che seguirà lo stesso protocollo dello studio olandese.

Un altro gruppo di ricerca presso l'Università di Exeter (Regno Unito) condurrà lo stesso studio su una popolazione anziana e, la scorsa settimana, anche un team di ricerca del Max Planck Institute for Infection Biology (Germania) ha comunicato la partenza di uno studio simile, condotto in individui anziani e personale sanitario. Questo studio si differenzierà dai precedenti per l'impiego di una versione geneticamente modificata del vaccino BCG (VPM1002), ancora non approvato per l'impiego contro la tubercolosi.

Perchè è stato scelto il vaccino BCG come potenziale candidato contro Covid-19
Come è noto, ricorda il corrispondente di Science, i vaccini innalzano generalmente le risposte immunitarie specifiche per un agente patogeno “bersaglio”, in modo analogo agli anticorpi che legano e neutralizzano una specifica tipologia virale in luogo delle altre.

Ma BCG sembra fare di più, essendo stata documentata la sua capacità di innalzare le difese immunitarie non solo contro il batterio responsabile della Tb ma anche contro altri agenti patogeni, come dimostrato da due ricercatori olandesi (Peter Aaby e Christine Stabell Benn), che risiedono e lavorano in Guinea-Bissau. I loro studi hanno portato a concludere che il vaccino in questione sarebbe in grado di prevenire fino al 30% delle infezioni sostenute da altri agenti patogeni, inclusi i virus, nel corso del primo anno dalla sua somministrazione (4).

C'è anche da dire, però, che i risultati degli studi di questi ricercatori sono stati criticati per ragioni metodologiche: a tal riguardo, una review della letteratura commissionata dall'OMS (2) ha concluso che il vaccino BCG ha confermato l'efficacia del vaccino nel ridurre la mortalità infantile per tutte le cause, ma che l'evidenza scientifica di questi risultati era di “basso livello qualitativo”.

Più positivi, invece, sono stati i risultati di una review condotta 2 anni dopo (3), che hanno riconosciuto un beneficio potenziale del vaccino BCG su altri agenti patogeni, pur sottolineando la necessità di avere conferme in tal senso da studi clinici randomizzati ben disegnati e metodologicamente più adatti per stabilire l'esistenza di correlazioni causali tra l'intervento (vaccino) e gli outcome.

Da questo momento in poi, alcuni gruppi di ricerca hanno approfondito l'argomento, studiando le modalità attraverso le quali il vaccino BCG stimolerebbe il sistema immunitario.

Le ipotesi alla base del funzionamento “ad ampio spettro” del vaccino BCG
Quando l'organismo umano è attaccato da un agente patogeno, i leucociti alla base dell'armamentario a disposizione del sistema immunitario innato sferrano per primi un attacco contro di esso. Di solito, questo attacco riesce ad avere la meglio sul 99% delle infezioni; tuttavia, se ciò non accade, ecco venire in soccorso le cellule del sistema immunitario adattativo, con la moltiplicazione delle cellule T e B per sferrare l'attacco risolutivo contro l'agente patogeno in questione.

Alla base dell'efficacia del sistema immunitario adattativo c'è il fatto che alcune cellule T o alcuni anticorpi sono specifici per il determinato patogeno da rendere inoffensivo: di qui la loro moltiplicazione alla massima efficienza. Una volta che l'agente patogeno è stato eliminato, una piccola parte di queste cellule patogeno-specifiche si trasforma in cellule “memoria”, in grado di accelerare e rendere efficiente la produzione di cellule B e T in concomitanza con un nuovo attacco dello stesso agente patogeno debellato. I vaccini si basano su questo meccanismo altamente efficiente della risposta immunitaria.

Fino ad ora si riteneva che il sistema immunitario innato, composto da diverse tipologie di leucociti, come i  macrofagi, le cellule NK e i neutrofili, fosse sprovvisto di tale memoria immunologica.

Ma gli studi di Mihai Netea, un infettivologo del Radboud University Medical Center, hanno suggerito che il vaccino in questione potrebbe rivoluzionare le conoscenze attuali sui meccanismi dell'immunità appresi nei libri di testo.

Stando ai risultati di Netea, il vaccino BCG, che potrebbe rimanere vivo sulla cute umana per alcuni mesi, non solo sarebbe in grado di innescare la proliferazione (da uno stato di quiescenza) delle cellule B e T “memoria” dell'infezione sostenuta da Mycobacterium, ma potrebbe stimolare anche i globuli bianchi coinvolti nella risposta immunitaria innata per un periodo prolungato (NdR: a questo riguardo Netea parla di “immunità addestrata”, in aggiunta a quella adattativa resa possibile dalle cellule B e T) (5).

A conferma di quanto appena detto, il suo team di ricerca ha pubblicato nel 2018 un trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo, dal quale è emerso che il vaccino BCG protegge dalle infezioni sperimentati sostenute da una forma attenuata del virus della febbre gialla, utilizzata come vaccino (6).

Inoltre, insieme ad un altro infettivologo greco, il dr. Evangelos Giamarellos dell'Università di Atene, Netea ha messo a punto uno studio finalizzato a verificare la possibilità che il vaccino BCG possa aumentare la resistenza generale alle infezioni nelle persone in età avanzata, con l'obiettivo di replicare questa esperienza in Olanda.

Per quanto questo trial sia stato pianificato prima dell'emergere della pandemia da nuovo Coronavirus, non si può escludere l'osservazione di un effetto “ad ampio spettro” anche nei suoi confronti.

Invitata per un commento sugli studi in partenza, Eleanor Fish, immunologa presso l'Università di Toronto (Canada), ha dichiarato che, probabilmente, questo vaccino non eliminerà completamente l'infezione da nuovo Coronavirus, ma che probabilmente smorzerà il suo impatto a livello individuale.

Tra pochi mesi avremo i primi risultati e si capirà se questo approccio possa rivelarsi utile nella lotta al Covid-19, in attesa di un vaccino specifico.

Nicola Casella

Bibliografia
1) De Vrieze J et al. Can a century-old TB vaccine steel the immune system against the new coronavirus? Science 2020
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2) Higgins JPT et al. Systematic review of the non-specific effects of BCG, DTP and measles containing vaccines. WHO 2014
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3) Higgins JPT et al. Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: systematic review. BMJ 2016;355:i5170
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4) https://www.bandim.org/research

5) Netea MG et al.Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science  22 Apr 2016: Vol. 352, Issue 6284, aaf1098. DOI: 10.1126/science.aaf1098
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6) Arts RJW et al. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe. 2018 Jan 10;23(1):89-100.e5. doi: 10.1016/j.chom.2017.12.010.
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