Pneumologia

Deficit di alfa-1 antitripsina, inibitore della proteasi pu˛ frenare la progressione dell'enfisema

Nei pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina (AATD), una malattia ereditaria che si manifesta con enfisema polmonare, cirrosi epatica e, raramente, pannicolite, il trattamento con un inibitore dell'alfa-1 proteinasi derivato dal plasma- (A1-PI) rallenta la perdita di densitÓ polmonare.

Nei pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina (AATD), una malattia ereditaria che si manifesta con enfisema polmonare, cirrosi epatica e, raramente, pannicolite, il trattamento con un inibitore dell’alfa-1 proteinasi derivato dal plasma- (A1-PI) rallenta la perdita di densità polmonare. Lo dimostrano i risultati dello studio RAPID e della sua estensione in aperto, presentati al recente congresso della European Respiratory Society, ad Amsterdam. 

Il trattamento con A1-PI somministrato per via endovenosa può rallentare la progressione dell’enfisema nelle persone con questa malattia genetica “e questa è la prima volta che lo si dimostra davvero" ha affermato il primo autore dello studio Gerard McElvaney, del Royal College of Surgeons di Dublino.

I nuovi risultati potrebbero essere collegati in parte alle misure di valutazione utilizzate nel trial. Sia nello studio RAPID sia nella sua estensione, per misurare la densità del polmone si è utilizzata la Tac, mentre in studi precedenti si erano utilizzati i test di funzionalità polmonare.

Lo studio RAPID è un trial multicentrico randomizzato e controllato, pubblicato su Lancet nel luglio scorso, che ha coinvolto 180 pazienti con AATD trattati con A1-PI 60 mg/kg a settimana per 2 anni o un placebo. Dopo 2 anni di trattamento, la diminuzione della densità del polmone è risultata più lenta nel gruppo trattato con l’inibitore rispetto al gruppo placebo (1,51 g/l per anno contro 2,26 g/l per anno; P = 0,021).

All’estensione dello studio per ulteriori 2 anni hanno partecipato 139 pazienti, di cui 75 hanno continuato il trattamento con A1-PI e 64 sono passati dal placebo al trattamento con l’inibitore. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a una Tac annuale per determinare la velocità di declino della densità polmone. Inoltre, è stato misurato ogni 3 mesi il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1).

Dopo i 2 anni di trattamento nell’estensione dello studio, il calo della densità del polmone nei pazienti che erano passati dal placebo al trattamento con l’inibitore è risultato pari a 1,26 g/l per anno.

Il declino "è rallentato in modo significativo, analogamente a quanto accaduto nei pazienti che erano stati trattati con A1-PI fin dall'inizio" ha riferito McElvaney.

L’'analisi del grafico di dispersione ha evidenziato una correlazione significativa tra le variazioni del calo della densità polmone misurate con la Tac e i valori di FEV1.

Il tasso di incidenza della broncopneumopatia cronica ostruttiva comparsa durante il trattamento (aggiustato in base all’esposizione) è risultato pari a 0,72/anno nel gruppo trattato fin dall’inizio con A1-PI , 0,60 nel gruppo passato dal placebo all’inibitore e 0,66 nell’insieme dei due gruppi.

Altri eventi avversi sono stati rinofaringite, mal di testa, aggravamento della malattia, dolore orofaringeo, dispnea e influenza.

Antonio Spanevello, dell'Università degli Studi dell'Insubria di Como, ha definito lo studio “impressionante”, sia per durata sia per numero di pazienti seguiti, sottolineando che arruolare pazienti per questi trial è molto difficile.

A1-PI potrebbe essere di beneficio anche per altri pazienti che soffrono di enfisema, oltre a quelli malati di AATD? McElvaney ha detto che questa è una domanda tuttora aperta, alla quale non è facile dare risposta.

Anche se il paziente tipico enfisematoso presenta livelli normali di A1-PI, vi sono prove crescenti che i fumatori e gli ex fumatori abbiano un deficit funzionale dell'enzima, perché i componenti del fumo di sigaretta lo inattivano, ha spiegato l’autore. In questi soggetti, ha detto McElvaney, l’enzima non è così attivo come dovrebbe essere. Pertanto, “in teoria, aumentare i livelli A1-PI nei polmoni dei fumatori potrebbe essere una strategia efficace, ma ci vogliono studi molto specifici per dimostrarlo".

Spanevello si è detto concorde su questo punto con McElvaney, ma non tutti la pensano allo stesso modo. Per esempio, il moderatore della sessione in cui è stato presentato lo studio, Gaetano Caramori, dell'Università di Ferrara ha detto di non esserne così sicuro. 

Inoltre, Caramori ha detto che i risultati dello studio RAPID e della sua estensione non dimostrano un miglioramento di outcome clinicamente rilevanti. "In primo luogo, dobbiamo dimostrare che il farmaco funziona nei pazienti con deficit grave" ha sottolineato lo pneumologo.

N. McElvaney, et al. Long-term efficacy of A1-PI therapy in RAPID and RAPID extension trials. ERS 2015; abstract OA285. 

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