Dietro alle reazioni gravi avverse ai LABA si celano due varianti genetiche

Pneumologia
Due varianti rare del gene del recettore beta2-adrenergico (ADRB2)  giocano un ruolo cruciale nell’induzione di eventi avversi alla terapia con beta2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA).

L’allarme è stato lanciato da un gruppo di ricerca multicentrico guidato da Victor E. Ortega, Center for Genomics and Personalized Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina, e finanziato dai National Institutes of Health, Stati Uniti.

«Reazioni avverse gravi, anche mortali,  ai LABA hanno spinto la Food and Drug Administration (FDA) a imporre un warning su questa categoria di farmaci e rivalutarne la sicurezza in uno studio attualmente in corso su 46.800 pazienti con asma», ricorda Ortega. Per comprendere la sicurezza dei LABA un passo fondamentale è rappresentato dall’identificazione di sottopopolazioni suscettibili in base a marker predittivi. «ADRB2 contiene un comune polimorfismo nucleotidico singolo – Gly16Arg – che non sembra poter rendere conto dei rari eventi avversi pericolosi per la vita osservati con l’uso dei LABA», prosegue il ricercatore americano. «Abbiamo quindi postulato che altre varianti di ADRB2 possano modulare le risposte avverse al trattamento con LABA».

In questo studio genetico condotto da Ortega e colleghi, ADRB2 è stato sequenziato in 1.165 pazienti asmatici afro-americani, bianchi non ispanici e portoricani. Il sequenziamento ha portato a identificare sei varianti rare. «La nostra ipotesi primaria era che le varianti rare di ADRB2 nei pazienti in terapia con LABA potessero essere associate a riacutizzazioni gravi di asma causa di ricovero ospedaliero», spiega Ortega. Questo oucome è stato valutato nel complesso dei pazienti e nei singoli sottogruppi di diversa etnia. Una replicazione dello studio è stata condotta anche in una coorte di  659 altri pazienti bianchi non ispanici con asma.

«I pazienti in terapia con LABA con varianti rare di ADRB2 avevano maggiori tassi di ospedalizzazione asma-correlata rispetto a quelli con varianti comuni del gene». Infatti 15 (44%) di 34 pazienti con una variante rara rispetto a 121 (22%) di 553 pazienti con variante comune sono dovuti ricorrere alle cure opsedaliere nei precedenti 12 mesi (p=0,0003 per tutti i gruppi etnici).

«Più in dettaglio, l’aumento nelle ospedalizzazioni era più probabile nei pazienti bianchi non ispanici trattati con LABA nei quali era presente l’allele Ile164 rispetto a bianchi non ispanici con allele comune (odds ratio [OR] 4,48, IC 95% 1,40–13,96, p=0,01) e negli afro-americani con  l’inserzione polinucloetidica nella regione promoter -376ins rispetto agli afro-americani con l’allele comune (OR 13,43, IC 95% 2,02–265,42, p=0,006)», riporta il genetista statunitense.

I sottogruppi di bianchi non ispanici e afro-americani con varianti rare di ADRB2 avevano riacutizzazioni che necessitavano più frequentemente dei soggetti con variante comune di visite mediche in urgenza (bianchi non ispanici 2,6 [SD 3,5] vs 1,1 [2,1] visite, p<0,0001 e afro-americani 3,7 [4,6] vs 2,4 [3,4] visite,

p=0,01) e di trattamento con cortisonici sistemici (OR 4,25, IC 95% 1,38–14,41, p=0,01, e 12,83, 1•96–251,93, p=0,006).
Nella coorte di replicazione dello studio, i bianchi non ispanici che presentavano l’allele Ile164 avevano una probabilità doppia rispetto ai soggetti con variante normale di avere sintomi non controllati e persistenti durante trattamento con LABA (p=0,008).

«Le varianti rare di ADRB2 rappresentate da Ile164 e -376ins costituiscono un assetto genetico che si associa a maggiore frequenza di eventi avversi durante terapia con LABA e queste caratteristiche genetiche dovrebbero essere, quindi, ricercate in ampi trial clinici, incluso quello che l’FDA sta conducendo per verificare la sicurezza di questa classe di farmaci», concludono gli autori.

Danilo Ruggeri

Victor E. Ortega et al. Effect of rare variants in ADRB2 on risk of severe exacerbations and symptom control during longacting β agonist treatment in a multiethnic asthma population: a genetic study. Lancet Respir Med 2Published Online January 27, 2014
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