Pneumologia

Discinesia ciliare primaria, bene azitromicina in fase 3

Azitromicina, utilizzata come terapia di mantenimento per 6 mesi, è ben tollerata e dimezza il tasso di riacutizzazioni respiratorie in pazienti affetti da discinesia ciliare primaria.
Queste le conclusioni principali di un trial di fase 3 indipendente, pubblicato su Lancet Respiratory Medicine, che suggerisce come questa opzione terapeutica, in pazienti con frequenti esacerbazioni di malattia, renda possibile l'obiettivo della riduzione della necessità di ricorrere a trattamenti antibiotici aggiuntivi e sia in grado di prevenire l'irreversibilità del danno polmonare.

Azitromicina, utilizzata come terapia di mantenimento per 6 mesi, è ben tollerata e dimezza il tasso di riacutizzazioni respiratorie in pazienti affetti da discinesia ciliare primaria. Queste le conclusioni principali di un trial di fase 3 indipendente, pubblicato su Lancet Respiratory Medicine, che suggerisce come questa opzione terapeutica, in pazienti con frequenti esacerbazioni di malattia, renda possibile l'obiettivo della riduzione della necessità di ricorrere a trattamenti antibiotici aggiuntivi e sia in grado di prevenire l'irreversibilità del danno polmonare.

Che cosa è la discinesia ciliare primaria
La discinesia ciliare primaria è una malattia rara, geneticamente e clinicamente eterogenea, che si manifesta a partire dal periodo neonatale o nella prima infanzia per progredire nell'età adulta. L'alterazione della clearance mucociliare, dovuta al battito anomalo delle ciglia, comporta un accumulo eccessivo di muco e batteri a livello delle vie aeree respiratorie superiori.

La malattia si caratterizza per la presenza di rinosinusite cronica, episodi frequenti di otite media e alterazioni a carico del condotto uditivo, tosse grassa e infezioni a carico delle vie aeree respiratorie inferiori. Queste ultime tendono a cronicizzare, insieme al riscontro di bronchiettasie e al declino della funzione polmonare.

I presupposti dello studio
Le strategie di trattamento della discinesia ciliare primaria sono state estrapolate da alcune patologie respiratorie croniche comuni con meccanismi fisiopatologici diversi (es: fibrosi cistica e bronchiettasie non legate e fibrosi cistica). Non esistono, invece, farmaci specifici sviluppati per il trattamento di questa condizione.

“E'stato difficile implementare delle linee guida evidence-based per il trattamento della discinesia ciliare primaria – ricordano i ricercatori nell'introduzione al lavoro – in ragione del numero ridotto di studi clinici condotti e per la mancanza di evidenza scientifica per i trattamenti efficaci. Gli approcci al trattamento di questa condizione, pertanto, sono stati soggetti ad ampie variazioni sia all'interno che tra diversi Paesi Europei.

Perchè azitromicina
La terapia di mantenimento con antibiotici appartenenti alla classe dei macrolidi è stata oggetto di studi in alcune patologie croniche respiratorie.

L'attenzione si è concentrata, in particolare, su azitromicina che, oltre ai noti effetti batteriostatici, mostra anche proprietà anti-infiammatorie, rivelandosi efficace sia nel ridurre le esacerbazioni di fibrosi cistica e quelle osservate nelle bronchiettasie non associate a fibrosi cistica, sia nel migliorare la funzione polmonare.

La terapia di mantenimento con azitromicina viene sempre più utilizzata in un ventaglio di disturbi respiratori cronici, come la discinesia ciliare primaria, pur in assenza di dati robusti di efficacia e sicurezza.

Di qui l'implementazione di un trial ad hoc (BESTCILIA= The Better Experimental Screening and Treatment for Primary Ciliary Dyskinesia), che si è proposto l'obiettivo di determinare l'efficacia e la sicurezza di questa opzione terapeutica in pazienti affetti da questa condizione.

Lo studio, di fase 3, indipendente (European Commission Seventh Framework Programme e Children’s Lung Foundation – Danimarca) e multicentrico (effettuato in Danimarca, Germania, Paesi Bassi, Svizzera e Regno Unito), randomizzato e controllato vs. placebo in doppio cieco, ha reclutato pazienti con diagnosi confermata di discinesia ciliare primaria, di età compresa tra 7 e 50 anni e una FEV1 predetta >40%.

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, al trattamento con azitromicina 250 mg o 500 mg in base al peso corporeo (</≥ 40 kg) oppure a trattamento placebo, previa stratificazione in base all'età e al centro clinico di riferimento.

L'endpoint primario era quello del numero di riacutizzazioni respiratorie a 6 mesi.

Effettuato nel corso del trienno 2014-2016, il trial ha randomizzato 90 pazienti ad azitromicina o placebo, non raggiungendo, tuttavia, il numero pianificato di partecipanti per la difficoltà di reperire pazienti.

Risultati principali
Il numero medio di riacutizzazioni respiratorie a 6 mesi è stato pari a 0,75 (SD±1,12) nel gruppo azitromicina rispetto a 1,62  (SD±1,64) nel gruppo placebo. Inoltre, la probabilità di rimanere liberi da riacutizzazioni respiratorie è risultata pari al 57% (IC95%=44-75) nel gruppo azitromicina rispetto al 30% (IC95%=17-51) nel gruppo placebo a 6 mesi.

Non sono state rilevate, invece, differenze significative tra gruppi per quanto riguarda la funzione polmonare.

Per quanto riguarda la safety, sono stati registrati 4 eventi avversi seri, che si sono manifestati, rispettivamente, in uno dei 47 pazienti trattati con azitromicina e in tre pazienti dei 41 trattati con placebo. Gli eventi avversi di più frequente riscontro sono stati le feci molle o la diarrea, più presenti nel gruppo azitromicina (11 pazienti vs. 2).

Implicazioni dello studio
Lo studio BESTCILIA è il primo trial clinico nella discinesia ciliare primaria ad aver studiato l'efficacia degli antibiotici in terapia di mantenimento. In particolare, lo studio ha dimostrato che la terapia di mantenimento con azitromicina per 6 mesi riduce in modo statisticamente significativo le riacutizzazioni respiratorie di malattia rispetto al placebo ed è ben tollerata.

Tali risultati sono in linea con quanto già osservato nelle bronchiettasie non associate a fibrosi cistica e in altre condizioni respiratorie croniche e rappresentano il primo passo verso lo sviluppo di linee guida evidence-based sulla terapia farmacologica della discinesia ciliare primaria.

Nicola Casella

Bibliografia
Kobbernagel HE et al. Efficacy and safety of azithromycin maintenance therapy in primary ciliary dyskinesia (BESTCILIA): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial.  Lancet Resp Med 2020;
Leggi


SEZIONE DOWNLOAD