Pneumologia

Doppio attacco ad asma e BPCO con il nuovo inibitore della PDE 3 e 4 RPL554

Un nuovo farmaco per via inalatoria, noto per ora con la sigla RPL554 e sviluppato dalla biotech inglese Verona Pharma, si è dimostrato sicuro e ben tollerato sia in volontari sani, sia in pazienti allergici asmatici e in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO) in quattro studi proof -of-concept pubblicati in un unico articolo appena uscito su The Lancet

Inoltre, il farmaco, un inibitore a doppia azione della fosfodiesterasi 3 e 4 ( PDE 3/4), ha mostrato un’attività di broncodilatazione rapida e duratura, efficace almeno quanto quella di salbutamolo, con diversi dosaggi e un’attività antinfiammatoria altamente significativa.

Per esempio, nei pazienti con BPCO, il trattamento con RPL554 ha aumentato del 17% rispetto al placebo il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1), con effetti di picco paragonabili a quelli dei beta-2 agonisti inalatori, mentre in quelli asmatici ha migliorato il FEV1 del 14% rispetto al placebo (P < 0,0001), mantenendo l’effetto con somministrazioni ripetute.

Nei volontari sani, l’inibitore non ha centrato l' endpoint primario, che consisteva nella riduzione del reclutamento dei neutrofili nell'espettorato indotto, anche se ha nel complesso ridotto il numero di cellule immunitarie nell'espettorato stesso.

Jadwiga A. Wedzicha, dello University College di Londra, nell’editoriale che correda lo studio definisce quest’attività antinfiammatoria “notevole” e i risultati promettenti. "L’ampiezza degli effetti antinfiammatori è simile a quella osservata con roflumilast orale (un inibitore della PDE4) nell'espettorato di pazienti con BPCO” sottolinea l’esperta, aggiungendo che il nuovo agente non è gravato dagli effetti collaterali gastrointestinali associati a roflumilast né dalla polmonite associata, invece, ai corticosteroidi per via inalatoria.

Combinando l’inibizione della PDE3 e della PDE4 in una singola molecola "potrebbe avere particolari vantaggi in quanto la broncodilatazione locale potrebbe aumentare gli effetti antinfiammatori nelle vie aeree", suggerisce la pneumologa, il cui gruppo ha presentato di giusto il mese scorso, in occasione del congresso della European Respiratory Society, buoni risultati con un altro farmaco inalatorio a doppia azione nella BPCO.

Nel loro studio, chiamato SPARK, una combinazione in dose fissa di indacaterolo e il nuovo beta2 agonista a lunga durata d’azione glicopirronio ha ridotto le riacutizzazioni della malattia e migliorato la funzionalità polmonare rispetto ai broncodilatatori in monoterapia.

Nel suo commento, la Wedzicha sottolinea anche che nei quattro studi è stata usata una formulazione di RPL554 nebulizzata, ma per la terapia di mantenimento a lungo termine dell'asma e della BPCO se ne dovrà sviluppare una più facile da gestire, come ad esempio gli inalatori di polvere secca.

Infine, conclude la specialista, "sono ormai molto attesi altri studi a lungo termine su RPL554, perché questo farmaco potrebbe rappresentare uno dei progressi più sostanziali da qualche tempo a questa parte nella gestione dei pazienti con ostruzione cronica delle vie aeree".

I quattro studi con RPL554 nebulizzato hanno coinvolto in totale 39 volontari sani, 28 pazienti asmatici e 12 affetti da BPCO .

L’unico eventi avverso gastrointestinale riportato in tutti e quattro gli studi dopo inalazione di dosi singole di RPL554 è stata la nausea in un partecipante trattato con la più alta dose studiata (0,018 mg/kg), ma il problema si è manifestato più di un giorno dopo la somministrazione ed è stato ritenuto non correlato al farmaco.

Inoltre, non si sono verificati cambiamenti statisticamente significativi o clinicamente rilevanti della pressione arteriosa clinostatica, della frequenza respiratoria o cardiaca, o dell’intervallo QT o QTc in nessuno dei gruppi trattati con le diverse dosi di farmaco.

Gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza sono stati cefalea, irritazione della laringe e capogiri in uno studio; in un altro, invece, sono stati più comuni mal di testa, congestione nasale, rinorrea tosse e irritazione nella sede di applicazione, anche se l’incidenza di questi effetti è stata paragonabile a quella registrata con il placebo.

Quanto all’efficacia, nei pazienti asmatici, una dose nebulizzata di 0,018 mg/kg ha aumentato il FEV1 a un’ora di 520 ml, con una differenza del 14% (P < 0,0001) rispetto al placebo. In quelli con BPCO lieve-moderata si è vista una differenza come minimo del 5% del FEV1 tra il farmaco e il placebo in tutti i momenti di valutazione, con un effetto di picco di 194 ml, che corrisponde a un aumento del 17,2% rispetto al basale. Nei volontari sani, invece, non si è visto nessun cambiamento significativo nei livelli di neutrofili nell'espettorato indotto 6 ore dopo un challenge con lipopolisaccaridi (80,3% contro 84,2%; P = 0,15), anche se in quel momenti si sono osservate riduzioni significative del numero assoluto di neutrofili e delle cellule immunitarie totali (rispettivamente, P = 0,001 e P = 0,044).

Clive Page, del King’s College di Londra, autore senior dello studio, sottolinea che i trial fatti finora sono durati al massimo per 7 giorni e quindi bisognerà valutare anche gli effetti a lungo termine del nuovo farmaco. “Sono necessari altri studi per capire meglio tutte le potenzialità di questo nuovo trattamento per l’asma e la BPCO” afferma Page.

Ricordando che i pazienti con BPCO, a prescindere dalla loro gravità, mostrano comunemente una comorbidità cardiaca, spesso non diagnosticata o sotto diagnosticata, la Wedzicha aggiunge che in caso di terapia prolungata bisognerà valutare attentamente anche gli eventuali effetti cardiovascolari del farmaco, specie se dovesse essere usato in combinazione con altri broncodilatatori.

L.G. Franciosi, et al. Efficacy and safety of RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor, in healthy volunteers and in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: findings from four clinical trials. Lancet Respir Med 2013 DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70187-5.
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Alessandra Terzaghi

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