Esacerbazioni da BPCO, fibrinogeno e α1-antitripsina predittori di aumento del rischio?

Pneumologia

Fibrinogeno e α1-antitripsina sono associati ad un incremento del rischio di esacerbazioni da BPCO a livello meramente osservazionale. A livello genetico, per˛, solo i livelli ridotti α1-antitripsina sono associati ad un aumento del rischio. Queste le conclusioni principali di uno studio pubblicato sulla rivista Thorax, a suggerire che il fibrinogeno non Ŕ legato per se all'esacerbazione di BPCO mediante un rapporto causa-effetto, a differenza dei bassi livelli di α1-antitripsina.

Fibrinogeno e α1-antitripsina sono associati ad un incremento del rischio di esacerbazioni da BPCO a livello meramente osservazionale. A livello genetico, però, solo i livelli ridotti  α1-antitripsina sono associati ad un aumento del rischio.

Queste le conclusioni principali di uno studio pubblicato sulla rivista Thorax, a suggerire che il fibrinogeno non è legato per se all'esacerbazione di BPCO mediante un rapporto causa-effetto, a differenza dei bassi livelli di  α1-antitripsina.

“Sia l'infiammazione sistemica che livelli elevati di marker biologici di infiammazione sono stati legati ad un incremento del rischio di BPCO – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro – e livelli elevati di fibrinogeno plasmativo rappresentano un esempio di fattore che funge da forte predittore di incremento del rischio di episodi di esacerbazione di malattia”.

Non per niente, sta crescendo l'interesse per il fibrinogeno plasmatico al punto da essere considerato dalla FDA uno dei fattori di cui tener presente per stratificare i pazienti con BPCO nei clinical trial  registrativi (2).

Non è chiaro, tuttavia, se i livelli elevati di fibrinogeno plasmatico siano associati all'esacerbazione di BPCO in maniera casuale (osservazionale) o genetica (rapporto causa-effetto).

“Le possibili differenze di associazione – spiegano gli autori dello studio – possono essere valutate ricorrendo a studi di randomizzazione Mendeliana finalizzati allo studio delle associazioni esistenti tra genotipi, misure plasmatiche geneticamente elevate ed episodi di esacerbazione di malattia.”

Tale approccio, concettualmente simile a quello di un trial clinico randomizzato, si basa sul principio in base al quale le varianti genetiche segregano in modo randomizzato alla meiosi e, pertanto, sono indipendenti da molti fattori che limitano intrinsecamente gli studi osservazionali, come la presenza di fattori confondenti e di relazioni causali inverse.

Un esempio di discrepanza osservata tra associazione casuale (osservazionale) e associazione genetica riguarda la proteina reattiva C. Come ricordano gli autori dello studio, “...livelli elevati di CRP sono forti predittori di incremento del rischio di BPCO a livello osservazionale, mentre livelli geneticamente elevati di CRP non lo sono, a suggerire come i livelli plasmatici elevati di questa proteina non siano associati, per se, alla BPCO dall'esistenza di un rapporto causa-effetto.”

Quanto all' α1-antitripsina, una proteina di fase acuta, “...livelli elevati di questo marker infiammatorio hanno una probabilità maggiore di essere associated con un incremento del rischio di BPCO – ricordano gli autori. - Inoltre, da studi precedenti è noto come livelli geneticamente ridotti di questa proteina siano associati ad un incremento del rischio di enfisema, mentre non è noto se livelli geneticamente ridotti di  α1-antitripsina siano associati anche ad esacerbazioni di BPCO nella popolazione generale”.

Obiettivo dello studio è stato, pertanto, quello di verificare se i livelli di fibrinogeno e di  α1-antitripsina fossero associati ad un aumento degli episodi di esacerbazione di malattia sia a livello meramente osservazionale che a livello genetico.

Come elemento di paragone, sono state incluse nello studio anche le misurazioni plasmatiche di CRP come predittore meramente osservazionale ma non genetico di esacerbazione di malattia.

Sono stati presi in considerazione nello studio i dati relativi a 13.591 pazienti con BPCO, provenienti da uno studio osservazionale di popolazione, il Copenhagen General Population Study.

Sul totale dei pazienti reclutati nel nuovo studio, erano disponibili i dati di genotipizzazione per  FGB -455 (rs1800790, G>A), FGB -448 (rs4220, G>A) e le misurazioni dei livelli di fibrinogeno plasmatico.
Non solo: 13.405 pazienti sono stati genotipizzati per il SERPINA1 S-allele (rs17580) e  Z-allele (rs28929474) e sottoposti a misurazione dei livelli plasmatici di  α1-antitripsina.

Sono stati contati gli episodi di esacerbazione di malattia sulla base delle ospedalizzazioni o del trattamento con corticosteroidi sistemici.

Inoltre, mediante analisi di regressione di Cox, sono state studiate le associazioni esistenti, a livello osservazionale, tra le misure plasmatiche e gli episodi di esacerbazione e, a livello genetico, tra i livelli plasmatici geneticamente determinati delle due proteine sopramenzionate e gli episodi di esacerbazione di malattia.

I risultati dello studio hanno documentato l'esistenza di un'associazione meramente osservazionale tra livelli elevati di fibrinogeno e di  α1-antitripsina e l'aumento del rischio di episodi di esacerbazione di malattia. L' hazard ratio era pari, rispettivamente, a 1,14 per il fibrinogeno e a 1,18 per  α1-antitripsina, con una significatività statistica <0,001 per entrambi per incremento unitario di SD ( deviazione standard).

La presenza dello Z-allele è risultata associata ad un incremento del rischio di episodi di esacerbazione (OR=1,25; p=0,01) così come i livelli  α1-antitripsina geneticamente ridotti da Z-allele (OR=1,07; p=0,004) per riduzione unitaria di SD.

I genotipi associati a livelli elevati di fibrinogeno - FGB -455 (AA) and FGB -448 (AA) – non sono risultati associati, invece, ad episodi di esacerbazione, come pure livelli geneticamente elevati di fibrinogeno.

Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno enfatizzato, come punti di forza del lavoro, l'esistenza di robuste associazioni tra i genotipi e i livelli dei tutti i  marker plasmatici inclusi, come pure l'ampio numero di individui con BPCO sottoposti a test polmonari, test di laboratorio e valutazione attenta di tutti gli episodi di esacerbazione di malattia.

Tra i limiti riconosciti, invece, gli autori hanno ricordato la possibile esistenza di effetti pleiotropici dei genotipi studiati, ad indicare come i genotipi possano avere effetti differenti su più organi, come nel caso dello Z-allele associato sia a problemi delle vie respiratorie che a malattia epatica. Non si può escludere, pertanto, che gli effetti pleiotropici dell'allele in questione abbiano influenzato i risultati, anche se la cosa è ritenuta poco probabile.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Ingebrigtsen TS et al. Fibrinogen and α1-antitrypsin in COPD Exacerbations. Thorax. 2015;70(11):1014-1021.
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2. US Department of Health and Human Services. U.S. Food and Drug Administration. http://www.fda.gov (accessed 11 Jul 2015).
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