Fibrosi cistica, aggiornate linee guida relative alla diagnosi

Un gruppo di ricerca internazionale, costituito da 32 esperti provenienti da 9 paesi, ha aggiornato le linee guida per la diagnosi di fibrosi cistica (FC). Gli autori di questo aggiornamento, pubblicato online su The Journal of Pediatrics e liberamente consultabile, auspicano che queste LG possano indirizzare al meglio i clinici nell'identificazione dei sintomi della malattia, allo scopo di fare una diagnosi corretta e raccomandare un trattamento personalizzato.

Un gruppo di ricerca internazionale, costituito da 32 esperti provenienti da 9 paesi, ha aggiornato le linee guida per la diagnosi di fibrosi cistica (FC). Gli autori di questo aggiornamento, pubblicato online su The Journal of Pediatrics e liberamente consultabile (1), auspicano che queste LG possano indirizzare al meglio i clinici nell'identificazione dei sintomi della malattia, allo scopo di fare una diagnosi corretta e raccomandare un trattamento personalizzato.

Informazioni sulla fibrosi cistica
La Fibrosi Cistica (FC) è una rara malattia genetica potenzialmente letale che colpisce circa 75.000 persone in Nord America, Europa e Australia, tra cui circa 6000 persone in Italia. E’ causata da una proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) difettosa o mancante, derivante da mutazioni nel gene CFTR. I bambini devono ereditare due geni CFTR difettosi – uno da ogni genitore – per avere la FC. Ci sono più di 2.000 mutazioni note nel gene CFTR. Alcune di queste mutazioni, che possono essere determinate da un test genetico, portano alla FC determinando un numero inferiore al normale di canali della proteina CFTR sulla superficie cellulare, o canali non funzionanti.

L’assenza di una proteina CFTR funzionante comporta un ridotto flusso ionico all’interno e all’esterno della cellula in una serie di organi, compresi i polmoni. In conseguenza di ciò, delle secrezioni mucose spesse ed eccessivamente viscose si accumulano e bloccano i passaggi in molti organi, in particolare nei polmoni, causando una varietà di sintomi, tra cui infiammazione polmonare cronica, infezioni ricorrenti e danni progressivi ai polmoni. La causa più comune di morte tra le persone affette da FC è la malattia polmonare, che deriva da infezioni ricorrenti e infiammazione polmonare cronica.

Cenni sulla metodologia di implementazione
Per migliorare la diagnosi e raggiungere delle definizioni standardizzate valide a livello globale, la Cystic Fibrosis Foundation ha riunito una commissione di 32 esperti nella diagnosi di FC, provenienti da 9 paesi, per sviluppare LG di consenso sulla diagnosi di questa malattia e per chiarire i criteri diagnostici e la terminologia relativa agli altri disordini associati con le mutazioni a carico del gene CFTR.

Il processo di revisione di letteratura sull'argomento ha portato all'elaborazione di 28 raccomandazioni, sottoposte a votazione per testarne il consenso. Di queste 28 raccomandazioni, 27 hanno ottenuto un consenso per votazione >80% e sono state accettate per l'implementazione delle LG.

Cenni sui temi trattati nelle raccomandazioni
Rimandando al lettore la consultazione del documento originale con l'elenco di tutte le 27 raccomandazioni incluse nell'ultimo aggiornamento delle LG, ecco una breve disamina nelle novità più importanti:

1) Adozione dell'ultima classificazione delle mutazioni a carico del gene CFTR in seno al progetto CFTR2
Al fine del perseguimento dell'obiettivo di definire meglio la FC e categorizzare le mutazioni associate con la malattia, gli estensori delle LG hanno assemblato dati provenienti da pazienti residenti in Nord America, Europa, Australia Medio Oriente, Asia e sud America per quantificare e descrivere queste mutazioni.

A tal scopo, sono stati utilizzati dati provenienti da CFTR2 (the Clinical and Functional TRanslation of CFTR), progetto iniziato nel 2008 che ha finora caratterizzato 300 delle oltre 2.000 mutazioni note del gene CFTR, consentendo una valutazione degli agenti causali di malattia per tutte le malattie genetiche.

2) Non tutte le mutazioni a carico del gene CFTR sono causa di fibrosi cistica
Come risultato del progetto CFTR2, le mutazioni sono ora categorizzate in mutazioni causa di FC, mutazioni foriere di qualche conseguenza clinica, mutazioni non responsabili di insorgenza di FC e mutazioni sconosciute.

Tale categorizzazione si basa sull'assunto che la mutazione possa soddisfare i criteri clinici di malattia e dalla probabilità che un portatore della mutazione possa sviluppare FC.

Le nuove LG di consenso sulla diagnosi di FC raccomandano ora di utilizzare i dati del progetto CFTR2 come ausilio alla determinazione dell'evidenza genetica di FC in un paziente, una modifica sostanziale rispetto alle LG congiunte dell'American College of Medical Genetics and Genomics e dell'American Congress of Obstetricians and Gynecologists, basate su un panel di sole 23 mutazioni, in uso dal 2004.

“La posta in gioco nel categorizzare una mutazione è particolarmente elevata. Per esempio, sapere che una mutazione può causare FC al 100% può influenzare la decisione di avere un figlio con lo stesso problema – ha dichiarato uno degli estensori delle nuove LG”.

Inoltre, non si può escludere che fornire ai pazienti tutte le informazioni disponibili sulla FC possa portare a decisioni cliniche più ragionate e ad una miglire comprensione dell'ampio spettro di malattia legata al gene CFTR.

“Per i pazienti portatori di alcune mutazioni – spiegano gli estensori delle LG – esistono già da oggi delle terapie. La disponibilità di dati più dettagliati sulle possibili mutazioni a carico del gene CFTR potrà portare, come sviluppo, all'elaborazione di una medicina più personalizzata, conoscendo esattamente le mutazioni dalla quali il paziente è affetto, e quindi a cure più appropriate”.

3) Si raccomanda  l'impiego del test del sudore a tutte le età, dal neonato all'adulto
Le nuove LG hanno anche standardizzato i criteri diagnostici per gli individui con diagnosi posta di FC al di fuori dello screening neonatale.

Lo screening neonatale per la FC è un test ematico responsabile della maggioranza delle diagnosi di FC ma che non è effettuato con la stessa frequenza in tutte le parti del mondo e spesso individua falsi negativi. Dato che negli USA una diagnosi su 3 di FC nel 2014 non è avvenuta in occasione dello screening neonatale, si impone, dunque, la necessità di diagnosticare la FC al di fuori di questo screening neonatale.
 
Lo screening al di fuori del periodo neonatale si basa sulla sintomatologia e sull'evidenza di disfunzione della proteina CFTF, solitamente indicata da un test per la presenza di cloro nel sudore (test del sudore): livelli elevati di cloro nel sudore, infatti, forniscono una evidenza diretta del cattivo funzionamento della proteina CFTR.

4) Rivedute verso il basso le soglie di sospetto di diagnosi di fibrosi cistica: si ampia la platea potenziale di soggetti affetti con mutazione a carico del gene CFTR a rischio di fibrosi cistica
Sulla base dei dati raccolti dal progetto CFTR2 e di altri studi che hanno recensito tutti i casi di FC, le nuove LG hanno ridotto la soglia indicativa di sospetto di FC da 40 mmol/l a 30 mmol/l per tutte le età (tenendo presesente che il range di normalità delle concentrazioni di cloro nel sudore umano si attesta tra 10 e 20 mmol/l, mentre concentrazioni pari a 60 mmol/l sono indicative di diagnosi certa di FC.

La conseguenza di quest'ultimo aggiornamento delle LG al riguardo è che i soggetti con livelli di cloro nel sangue compresi tra 30 e 40 mmol/l, precedentemente considerati a basso rischio di FC, saranno ora riconsiderati per la possibilità di essere affetti da questa o da altra malattia associata a FC.

Nicola Casella

Bibliografia
Farrell PM et al. Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines from the Cystic Fibrosis Foundation. The Journal of Pediatrics, 2017; 181: S4 DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.09.064
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