Nel corso di un media briefing europeo, Fred Van Goor, ricercatore presso Vertex Pharmaceuticals, ha ripercorso 25 anni di ricerca sulla fibrosi cistica (FC): dalla comprensione del difetto genetico ai modulatori di CFTR con cui oggi è possibile trattare circa il 95% dei pazienti e alle nuove frontiere delle terapie a mRNA per il 5% ancora senza opzioni mirate.

Di seguito proponiamo i principali temi trattati nel corso dell’evento.

Una malattia genetica sistemica che inizia alla nascita
La FC è una malattia genetica rara ma con un impatto rilevante sulla vita di chi ne è affetto. Colpisce circa 112.000 persone nel mondo ed è causata da mutazioni del gene CFTR, responsabili della perdita di funzione dell’omonima proteina, espressa nelle cellule epiteliali di molti organi (1,2). La proteina CFTR regola il passaggio di ioni cloruro e bicarbonato attraverso la membrana cellulare. Quando questa funzione viene meno, si forma muco denso e appiccicoso che si accumula in diversi distretti. I polmoni sono l’organo più colpito: le vie aeree si riempiono di muco viscoso che intrappola microrganismi patogeni, con conseguente infezione cronica, infiammazione e danno strutturale progressivo (1,2).

Nello scenario dello standard di cura tradizionale, l’aspettativa di vita si fermava attorno ai 30-35 anni, con un carico quotidiano di terapia molto elevato tra aerosol, fisioterapia respiratoria, antibiotici e integratori enzimatici. Le terapie agivano sui sintomi e sulle complicanze, ma non modificavano la causa alla radice del problema (2,3).

Il cambio di paradigma: colpire la causa alla radice
Il cambio di rotta è arrivato quando la ricerca ha iniziato a concentrarsi sulla causa primaria: il difetto a carico della proteina CFTR. Il programma di Vertex si è fondato fin dall’inizio sull’idea di intervenire sul difetto primario, puntando a farmaci capaci di riparare la proteina difettosa.

I cosiddetti modulatori di CFTR sono piccole molecole che agiscono direttamente sulla proteina mutata. Esistono due grandi categorie:
• potenziatori, che favoriscono l’apertura e la chiusura del canale quando la proteina è già presente sulla superficie cellulare, migliorando il passaggio di ioni cloruro (ivacaftor);
• correttori, che aiutano la proteina a ripiegarsi correttamente e a raggiungere la membrana cellulare, aumentando la quantità di CFTR funzionante disponibile (lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor) (4,5)

Il primo banco di prova è stato rappresentato da una mutazione specifica, G551D. In questo caso la proteina arriva alla superficie delle cellule ma non funziona adeguatamente. Un potenziatore in monoterapia (ivacaftor) ha permesso di dimostrare che il ripristino della funzione di CFTR in un sottogruppo ristretto di pazienti si traduceva in benefici clinici concreti: diminuzione del cloro nel sudore e miglioramento significativo e duraturo della funzione polmonare, misurata con percentuale predetta FEV1 (ppFEV1) (4).

Questa esperienza ha rappresentato la prima validazione clinica dell’approccio basato sui modulatori, mostrando che la storia naturale della malattia poteva essere modificata intervenendo sul difetto molecolare.

Dalla mutazione G551D a F508del: la sfida più grande
La maggior parte delle persone con FC presenta almeno una copia della mutazione F508del, responsabile di circa l’80% dei casi su uno o entrambi gli alleli. Qui la situazione è più complessa: la proteina CFTR non solo non raggiunge in modo efficiente la superficie cellulare, ma la piccola quota che vi arriva non funziona correttamente (2).

Per affrontare questa mutazione è stato necessario passare da una monoterapia a combinazioni di farmaci:
• doppia combinazione: un correttore + un potenziatore, per aumentare la quantità di CFTR alla superficie e migliorarne il funzionamento (lumacaftor/ivacaftor; tezacaftor/ivacaftor) (5,6);
• tripla combinazione: due correttori + un potenziatore, capaci di agire su siti diversi della proteina e di recuperare in modo più consistente la sua funzione (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) (7).
Van Goor ha sottolineato come il percorso non sia stato lineare e che i risultati ottenuti rappresentano il frutto di una strategia di innovazione seriale, non di un singolo momento di svolta.

Nella fase di drug discovery la ricerca si è affidata all’high-throughput screening (HTS), una tecnica di screening automatizzato ad altissima capacità, per selezionare da un numero iniziale di oltre un milione di composti le molecole in grado di mostrare un effetto significativo sulla funzione CFTR.

Nel corso dei programmi di ricerca sui modulatori di CFTR, sono state sintetizzate più di 48.000 molecole, selezionate e affinate in base a potenza, selettività, biodisponibilità orale e profilo di sicurezza. Più di 15 composti sono stati portati in studi clinici, all’interno di oltre 200 trial condotti in 24 Paesi e 515 centri, con la partecipazione di circa 2.000 persone con FC. L’ampiezza di questo sforzo è stata presentata come indicatore dell’impegno congiunto di centri, clinici e comunità di pazienti (3,7).

Anche le fasi industriali di sviluppo - dalla produzione per gli studi clinici fino ai lotti commerciali - hanno richiesto processi di sintesi e purificazione più robusti e sistemi di controllo qualità capaci di garantire uniformità di prodotto.

L’importanza del cloro nel sudore e della funzione CFTR
Uno degli elementi chiave che hanno guidato la ricerca è stato l’impiego del cloro nel sudore come marcatore della funzione CFTR. Nella FC la cute delle persone è notoriamente molto “salata”: la disfunzione di CFTR nelle ghiandole sudoripare determina una concentrazione elevata di sodio e cloro nel sudore. Valori superiori a 60 mmol/L vengono considerati diagnostici per la malattia (2).

Studi di letteratura hanno permesso di definire soglie di rilevanza clinica: valori molto elevati, oltre 80 mmol/L, si associano in genere a forme severe (2); la fascia 60–80 mmol/L è più frequentemente legata a forme relativamente più lievi; tra 30 e 60 mmol/L la FC è possibile ma spesso con fenotipi attenuati, mentre sotto i 30 mmol/L, in genere, non si osserva la malattia.

Queste soglie hanno fornito un obiettivo concreto alla ricerca: ridurre il cloro nel sudore verso i livelli associati a malattia più lieve e poi al di sotto della soglia diagnostica, fino a valori considerati compatibili con l’assenza di malattia (3). Nel briefing è stato ricordato come il cloro nel sudore non rappresenti il bersaglio terapeutico, ma lo strumento per misurare, nel paziente, il recupero della funzione CFTR.

Il valore aggiunto di questo biomarcatore risiede nella correlazione con quanto si osserva in laboratorio usando cellule epiteliali bronchiali umane di pazienti con FC. La possibilità di coltivare in vitro cellule epiteliali derivate da polmoni di persone con FC è stata indicata come un secondo pilastro tecnologico: questi modelli cellulari hanno consentito di simulare la superficie delle vie aeree, misurare la risposta ai farmaci e prevedere con buona accuratezza l’effetto atteso nell’uomo (4-7). In parallelo, linee cellulari ingegnerizzate per esprimere singole mutazioni hanno permesso di testare rapidamente molte varianti genetiche, cosa altrimenti impossibile con i soli studi clinici.

Dalla qualità di vita alla sopravvivenza: come cambiano le prospettive
L’introduzione e il progressivo perfezionamento delle combinazioni di modulatori della proteina CFTR hanno profondamente cambiato le prospettive per chi convive con la FC. Da patologia genetica associata a mortalità prematura in età pediatrica o giovane adulta, la malattia sta assumendo sempre più i connotati di patologia cronica trattabile (2,3).

Il recupero di funzione CFTR si traduce in un miglioramento della funzionalità polmonare, in una riduzione delle riacutizzazioni respiratorie e, di conseguenza, in un minore accumulo di danno strutturale irreversibile. Si accompagnano a questi effetti anche benefici extra-polmonari, tra cui il miglioramento dell’assorbimento dei nutrienti e dell’accrescimento ponderale, oltre alla possibilità di ridurre parzialmente il carico delle terapie sintomatiche quotidiane (3,7).

Storicamente, la metà delle persone con FC moriva intorno ai 35 anni. Con le nuove terapie, specialmente se iniziate molto presto e mantenute per tutta la vita, alcuni modelli prevedono che l’aspettativa di vita possa avvicinarsi a quella della popolazione generale, quindi intorno ai 70–80 anni (3).

Il miglioramento della prognosi è legato anche alla possibilità di raccogliere e analizzare, grazie a registri e database elettronici, grandi quantità di dati real-world su aderenza, outcome respiratori, complicanze metaboliche e qualità di vita (3).

Innovazione seriale della terapia: estensione d’impiego per più mutazioni e su pazienti più piccoli
L’innovazione seriale non riguarda soltanto l’efficacia dei singoli farmaci, ma anche l’estensione del loro impiego ad un numero crescente di mutazioni e a fasce d’età sempre più giovani.
Per quanto riguarda i genotipi, all’inizio si riteneva che per affrontare le numerose varianti del gene CFTR sarebbero stati necessari molti farmaci diversi, ciascuno dedicato a un sottoinsieme ristretto di mutazioni rare (2).

Gli studi di laboratorio, nei quali si faceva esprimere una mutazione alla volta in linee cellulari dedicate, hanno però mostrato che le combinazioni triple più recenti sono in grado di migliorare la funzione CFTR in centinaia di varianti che producono la proteina, non solo nella variante F508del (7). Per le varianti presenti in pochissimi individui nel mondo, i dati preclinici ottenuti in modelli cellulari sono stati decisivi per supportare l’estensione dell’indicazione. In questo modo, la quota di pazienti eleggibili al trattamento con modulatori si è progressivamente ampliata.

Sul fronte dell’età, la strategia è stata quella di partire dagli adulti e scendere gradualmente verso fasce pediatriche sempre più giovani, fino ai lattanti di pochi mesi. Questo ha richiesto non solo studi dedicati, ma anche nuove formulazioni farmaceutiche (ad esempio granuli da miscelare al cibo invece delle compresse) e l’adozione di biomarcatori più adatti alla prima infanzia, dove la spirometria tradizionale non è facilmente applicabile. Anche la tecnologia di formulazione e produzione ha avuto un ruolo essenziale: trasformare una molecola pensata per l’adulto in una forma granularizzata stabile, dosabile con precisione e somministrabile a neonati richiede impianti, processi e controlli specifici.

Nuove speranze per i pazienti senza proteina CFTR: l’era dell’mRNA
Nonostante l’ampliamento delle indicazioni, oggi circa il 5% delle persone con FC non produce proteina CFTR. Per loro i modulatori, che agiscono su una proteina già presente, non sono efficaci. Per questi pazienti la ricerca si sta orientando verso approcci basati su terapie a mRNA. L’idea è di veicolare alle cellule delle vie aeree molecole di mRNA “sano”, che contengano le istruzioni corrette per produrre una proteina CFTR normale, anche se il gene nel DNA resta mutato. Dal 2016 Vertex collabora con Moderna allo sviluppo di VX-522, una terapia a mRNA somministrata tramite nanoparticelle lipidiche non virali.

Il razionale è quello di erogare direttamente nel polmone l’mRNA necessario a produrre una proteina CFTR funzionale. Questo approccio deve superare sfide legate alla presenza di muco denso e di un ambiente infiammato nelle vie aeree, che possono ostacolare la consegna efficace delle particelle alle cellule bersaglio. VX-522, oggi in valutazione clinica, rappresenta il primo passo di una nuova generazione di terapie pensate per chi non beneficia dei modulatori (8).
Nel corso dell’incontro è stato ricordato che, in passato, la quota di pazienti esclusi dai trattamenti con farmaci modulatori di CFTR veniva stimata intorno al 10%. L’identificazione e la caratterizzazione di numerose mutazioni rare sensibili a questi farmaci ha consentito di ridurre tale percentuale all’attuale 5% (3,7).

Guardando avanti: un nuovo obiettivo terapeutico
In prospettiva, l’obiettivo indicato da Van Goor è quello di avvicinare il più possibile la funzione CFTR dei pazienti con FC a livelli considerati “nella norma”, simili a quelli dei portatori sani o delle persone senza mutazioni nel gene (3,7). Per raggiungere questo traguardo potrebbero rendersi necessari endpoint clinici differenti, studi più lunghi e strumenti di misura più sensibili.

La collaborazione con il “mondo reale” - centri clinici, associazioni di pazienti, persone con FC - rimane centrale. La prossima fase della ricerca richiederà ulteriori progressi molecolari e maggiore attenzione alla qualità di vita, alle comorbilità a lungo termine e alla sostenibilità dei trattamenti.

In questo scenario l’innovazione tecnologica non viene presentata come un fine in sé, ma come un fattore in grado di facilitare il raggiungimento di un obiettivo clinico chiaro: trasformare la FC in una malattia sempre più controllabile, con una qualità e un’aspettativa di vita paragonabili a quelle della popolazione generale (3,7).

Nicola Casella

Bibliografia essenziale di riferimento
1. Riordan JR, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922):1066–1073
2. Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet. 2016;388(10059):2519–2531.
3. McBennett KA, et al. Increasing life expectancy in cystic fibrosis: advances and challenges. Pediatr Pulmonol. 2021;56(S1):S5–S18.
4. Ramsey BW, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011;365(18):1663–1672.
5. Wainwright CE, et al. Lumacaftor–Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015;373(3):220–231.
6. Taylor-Cousar JL, et al. Tezacaftor–Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med. 2017;377(21):2013–2023.
7. Middleton PG, et al. Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for cystic fibrosis with a Phe508del–minimal-function genotype. N Engl J Med. 2019;381(19):1809–1819.
8. ClinicalTrials.gov. A Phase 1/2 Study of VX-522 in Participants With Cystic Fibrosis (NCT05668741).

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