Fibrosi cistica, dai ramnolipidi un aiuto per contrastare l'antibioticoresistenza di S. aureus a tobramicina

Pneumologia

Sono indicate con il termine "ramnolipidi" quelle molecole utilizzate da specie batteriche contro altri microorganismi. Ora uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Cell Chemical Biology ha dimostrato come queste molecole siano in grado di ripristinare la capacitÓ di un antibiotico standard a penetrare all'interno di ceppi di S. aureus resistenti al trattamento, bucando la membrana di questo batterio comunemente presente nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC).

Sono indicate con il termine “ramnolipidi” quelle molecole utilizzate da specie batteriche contro altri microorganismi. Ora uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Cell Chemical Biology ha dimostrato come queste molecole siano in grado di ripristinare la capacità di un antibiotico standard a penetrare all’interno di ceppi di S. aureus resistenti al trattamento, bucando la membrana di questo batterio comunemente presente nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC).

I ramnolipidi e l’ipotesi patogenetica di un ruolo di contrasto all’antibioticoresistenza agli aminoglicosidi
Come è noto, i ceppi batterici wild type di S. aureus sono in grado di determinare l’insorgenza di infezioni gravi, spesso resistenti al trattamento antibiotico. I batteri possono diventare antibiotico-resistenti per mutazione genetica oppure stazionando in habitat che li rendono meno vulnerabili a questi farmaci, come nel caso delle zone a basso tenore di ossigeno presenti a livelli dei polmoni rivestiti di muco dei pazienti affetti da FC.

Negli ambienti sopra descritti, pertanto, alcuni antibiotici amiglicosidici ad ampio spettro, come tobramicina, non risultano efficaci in quanto non sono in grado di penetrare la membrana batterica.

Nel corso del 2017, la stessa equipe di ricerca Usa che ha pubblicato questo nuovo studio, aveva identificato una classe di glicolipidi, nota con il termine di “ramnolipidi” (RL), prodotti da P. aeruginosa, in grado di aumentare la potenza antibiotica di tobramicina contro ceppi batterici wild type di S. aureus.

Con il nuovo studio, i ricercatori hanno voluto fare un passo ulteriore: verificare l’esistenza di un possibile beneficio di RL nel ripristinare la sensibilità di ceppi di S. aureus antibiotico-resistenti alla tobramicina.

Nel fare ciò hanno preso in considerazione, per le loro valutazioni:
- un ceppo batterico in grado di crescere in ambienti a basso tenore di ossigeno
- ceppi batterici persistenti, in grado di crescere lentamente e, quindi, dotati di maggiore tollerabilità al trattamento antibiotico
- ceppi batterici con antibiotico-resistenza geneticamente acquisita nei confronti di meticillina, un altro antibiotico aminoglicosidico
- ceppi isolati da pazienti con FC resistenti alla tobramicina

I ricercatori hanno fatto crescere questi ceppi batterici in presenza di tobramicina in presenza/assenza di RL, e misurato la crescita di S. aureus.

Risultati principali
Dallo studio è emerso che i ceppi batterici normalmente resistenti al trattamento con tobramicina erano rapidamente uccisi in presenza di RL in modo dose-dipendente. Questa amplificazione dell’effetto antibatterico è stata documentata anche a basse dosi di RL ed è stata confermata anche ad altri antibiotici aminoglicosidici come gentamicina, amikacina, neomicina e kanamicina.

Dallo studio, però, è emerso anche che questi effetti legati a RL erano specifici per gli antibiotici aminoglicosidici, mentre non si sono ripetuti con altri tipi di antibiotici, come ciprofloxacina, rifampicina, oxacillina e tetraciclina.

Non contenti, i ricercatori hanno voluto anche verificare l’efficacia della combinazione tobramicina-RL contro altre specie batteriche, rilevano risultati altrettanto positivi contro Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis, Listeria monocytogenes e, soprattutto, Clostridioides difficile.

Da ultimo, i ricercatori hanno confermato che l’efficacia di RL era dovuta alla loro capacità di bucare la membrana cellulare batterica, rendendola più permeabile e rendendo possibile l’ingresso di antibiotico all’interno della cellula batterica.

Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ribadito come “…la combinazione tobramicina-RL rappresenti un nuovo approccio promettente per la risoluzione delle infezioni croniche e di quelle recidivanti, migliorando la salute dei pazienti e, al contempo, rallentando la diffusione del fenomeno dell’antibiotico-resistenza”.

“Questo approccio terapeutico – hanno aggiunto – si caratterizza per una potente azione battericida nei confronti di specie batteriche notoriamente farmaco-resistenti, indipendentemente dalla classe di antibiotici considerata. Non solo: le dosi di tobramicina normalmente ritenute inefficaci su questi ceppi batterici di S. aureus, sono in grado di esplicare la loro azione battericida quando sono combinate con RL”.

I prossimi step della ricerca in questo ambito dovrebbero prevedere la valutazione delle varianti di RL, al fine di identificare la combinazione battericida più efficace, minimizzando, al contempo, gli effetti collaterali sulle cellule umane.

“Ancora oggi – hanno concluso i ricercatori – vi è una grande necessità di identificare nuove strategie per eliminare i batteri antibiotico-resistenti. Il nostro studio ha dimostrato come l’azione sulla permeabilità delle membrane cellulari batteriche per agevolare l’ingresso di aminoglicosidi all’interno delle cellule batteriche rappresenti una strategia estremamente efficace contro S. aureus”.

NC

Bibliografia
Radlinski LC et al. Chemical Induction of Aminoglycoside Uptake Overcomes Antibiotic Tolerance and Resistance in Staphylococcus aureus. Cell Chemical Biology DOI:https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2019.07.009
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