Fibrosi cistica, dall'inibizione di un enzima batterico un nuovo trattamento farmacologico all'orizzonte?

Pneumologia

Uno studio recentemente pubblicato su PNAS avrebbe identificato in una classe di enzimi batterici, aventi un ruolo chiave nell'infiammazione cronica polmonare tipica della fibrosi cistica (FC), un nuovo target terapeutico per il trattamento farmacologico della malattia.

Uno studio recentemente pubblicato su PNAS avrebbe identificato in una classe di enzimi batterici, aventi un ruolo chiave nell'infiammazione cronica polmonare tipica della fibrosi cistica (FC), un nuovo target terapeutico per il trattamento farmacologico della malattia.

Nello specifico, i ricercatori avrebbero dimostrato che il batterio Pseudomonas aeruginosa, un agente patogeno opportunista, stimola processi infiammatori mediante secrezione dell'enzima Cif (fattore di inibizione di CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), che limita l'abilità dell'organismo di allestire una molecola anti-infiammatoria chiave nota anche come lipossina.

L'infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa rappresenta un tratto distintivo della FC avanzata, ed è associata allo sviluppo di infiammazione prolungata e distruttiva, ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro. Di conseguenza, nonostante l'insorgenza di risposte neutrofiliche aggressive da parte dell'ospite, il batterio continua a sopravvivere in un ambiente cronico iper-infiammatorio.

“P. aeruginosa – spiegano gli autori – si localizza nel polmone iper-infiammato del paziente con FC, formando biofilm robusti dal punto di vista meccanico e resistenti ai livelli clinicamente raggiungibili di antibiotico. Inoltre, questo batterio patogeno sopravvive nelle vie aeree respiratorie interferendo con le difese dell'ospite mediante secrezione di fattori di virulenza batterica e piccole molecole”.

Uno studio precedentemente pubblicato dallo stesso team di ricercatori aveva dimostrato come P. aeruginosa fosse in grado di secernere l'enzima Cif sopra-citato. A tal riguardo, erano stati documentati trascritti dell'enzima nell'escreato dei pazienti affetti da FC, anche se lo studio in questione non era stato in grado di definire il ruolo di Cif nella patogenesi della FC e di identificare i substrati dell'enzima, una epossido idrolasi, a livello dell'ospite.

La lipossina 15-epi LXA4 gioca un ruolo critico nel limitare l'attivazione dei neutrofili e l'infiammazione tissutale.

“Nel polmone dei pazienti affetti da FC – spiegano gli autori – la concentrazione di questa lipossina è ridotta in modo significativo, a suggerire come una mancata attivazione dei meccanismi pro-risoluzione dell'infiammazione contribuisca ad un eccesso di infiammazione nelle vie aeree respiratorie”.

L'utilizzo di una combinazione di approcci biochimici diversi ha permesso ai ricercatori di dimostrare che l'enzima Cif secreto da P. aeruginosa altera sia la biosintesi che la funzione di 15-epi LXA4:”A livello delle vie aeree respiratorie – scrivono gli autori – la produzione di 15-epi LXA4 è stimolata da 14,15-EET (14,15 acido-epossieicosatrienoico di derivazione epiteliale). L'enzima Cif manda a monte la produzione di 15-epi  LXA4 mediante idrolisi rapida di 14,15-EET, eliminando in tal modo un segnale pro-risoluzione dell'infiammazione in grado di sopprimere, in vitro, la migrazione trans-epiteliale dei neutrofili guidata dalla citochina IL-8”.

A supporto di questi dati, un'analisi retrospettiva delle secrezioni polmonari di pazienti affetti da FC ha dimostrato che l'espressione di Cif è molto diffusa e correla con livelli elevati di IL-8, perdita di lipossina e ridotta funzione polmonare.

“Presi nel complesso, i risultati di questo studio forniscono evidenze a favore di un nuovo ruolo dell'enzima Cif nell'ostacolare i pathway normali di risoluzione dell'infiammazione a livello delle vie aeree respiratorie e di promuovere l''infiammazione polmonare in pazienti affetti da FC, colonizzati da P. aeruginosa – scrivono gli autori nelle conclusioni del lavoro”.

“Cif, pertanto – aggiungono – rappresenta un legame chiave tra le infezioni croniche e l'ambiente dannoso, iper-infiammatorio, tipico delle vie aeree respiratorie dei pazienti affetti da FC che potrebbe fungere da marker biologico per monitorare la progressione di malattia e la risposta al trattamento”.

Non solo: tali risultati potrebbero condurre a nuovi approcci di trattamento.

A tal riguardo, esistono studi preliminari in vivo, condotti su un modello murino di polmonite, che hanno dimostrato come l'adozione di approcci di trattamento basati sull'incremento dei livelli di lipossine siano in grado di ridurre la risposta infiammatoria e di promuovere la clearance di P. aeruginosa.

“Il nostro gruppo di ricerca, invece – scrivono gli autori – ha identificato degli inibitori di Cif, sui quali stiamo lavorando per migliorarne la biodisponibilità”.
Una volta ottenuto questo risultato, aggiungono, sarà necessario studiare i migliori sistemi per veicolare questi inibitori al loro target. A tal riguardo, gli autori ricordano come “...nei pazienti affetti da FC il delivery dei farmaci là dove questi sono effettivamente necessari, cioè a livello polmonare attraverso il muco addensato delle vie aeree respiratorie, rappresenti un problema di non facile soluzione”.

Nicola Casella

Bibliografia
Flitter BA, et al "Pseudomonas aeruginosa sabotages the generation of host pro-resolving lipid mediators" PNAS 2016; DOI: 10.1073/pnas.1610242114.
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