Fibrosi cistica e infezioni polmonari da P. aeruginosa: alla base un difetto del metabolismo cellulare

Perché Pseudomonas aeruginosa, a differenza di altre specie batteriche di comune riscontro, prolifera in modo pressochè indisturbato nei polmoni dei pazienti affetti da fibrosi cistica? La risposta, stando ai risultati di uno studio di recente pubblicazione su Science Translational Medicine, sarebbe da ricercare nella preferenza spiccata di questa specie batterica per il succinato, un sottoprodotto del metabolismo cellulare presente in concentrazioni elevate nei polmoni di questi pazienti.

Perché Pseudomonas aeruginosa, a differenza di altre specie batteriche di comune riscontro, prolifera in modo pressochè indisturbato nei polmoni dei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC)?

La risposta, stando ai risultati di uno studio di recente pubblicazione su Science Translational Medicine, sarebbe da ricercare nella preferenza spiccata di questa specie batterica per il succinato, un sottoprodotto del metabolismo cellulare presente in concentrazioni elevate nei polmoni di questi pazienti.

In ragione dell’elevata antibioticoresistenza agli antibiotici da parte di P. aeruginosa, si comprende come l’identificazione di un nuovo target di trattamento possa aprire migliori prospettive di trattamento di questi pazienti (e i risultati preliminari finora ottenuti con due farmaci specifici per il trattamento di FC – combinazione lumacaftor-ivacaftor - in grado di agire sul difetto metabolico cellulare identificato alla base della sovrapproduzione di succinato, sembrano andare in tal senso).

Infezioni polmonari da P. aeruginosa e fibrosi cistica: l’ipotesi patogenetica alla base dello studio
L’infezione da P. aeruginosa è una complicanza notoriamente molto temuta nei pazienti affetti da FC: questo batterio, infatti, colonizza con estrema facilità i polmoni di questi pazienti, ed è responsabile dell’insorgenza di infezioni croniche praticamente impossibili da eradicare e frequentemente fatali.

Il trattamento di questa complicanza della FC richiede molta perizia: quando l’infezione è ancora ai primi stadi, e dunque P. aeruginosa è ancora suscettibile al trattamento con agenti antimicrobici, rappresenta un must della terapia il trattamento profilattico con antibiotici inalatori e, possibilmente, sistemici, seguito da terapia soppressiva cronica.

Tra gli antibiotici attualmente utilizzabili per via inalatoria abbiamo due forme farmaceutiche diverse di tobramicina e colistina (forma nebulizzata o in polvere secca) e aztreonam (forma nebulizzata).

L’antibioticoresistenza, tuttavia, rappresenta una delle cause principali di insuccesso della terapia, per cui la ricerca si sta concentrando sulla possibilità di identificare nuove opzioni di trattamento.

Come è noto, la FC è una malattia genetica causata da una proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) difettosa o mancante, derivante da mutazioni nel gene CFTR. L’assenza di una proteina CFTR funzionante comporta un ridotto flusso ionico all’interno e all’esterno della cellula in una serie di organi, compresi i polmoni. In conseguenza di ciò, delle secrezioni mucose spesse ed eccessivamente viscose si accumulano e bloccano i passaggi in molti organi, in particolare nei polmoni, causando una varietà di sintomi, tra cui infiammazione polmonare cronica, infezioni ricorrenti e danni progressivi ai polmoni. La causa più comune di morte tra le persone affette da FC è la malattia polmonare, che deriva da infezioni ricorrenti e infiammazione polmonare cronica.

Oltre a fungere da proteina canale, CFTR interagisce anche con altre proteine, agevolandone l’assemblamento in complessi o il loro raggiungimento di siti specifici intracellulari.

Una delle proteine in questione è nota con l’acronimo PTEN (the phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10), un soppressore tumorale noto per la sua capacità di controllare la proliferazione cellulare e il metabolismo. Mentre in condizioni normali PTEN interagisce con CFTR a livello della membrana mitocondriale, regolando la funzione mitocondriale, è stato dimostrato che, nei pazienti con FC portatori di mutazione genetica a carico del gene CFTR che altera struttura e funzione della proteina, il complesso CFTR-PTEN non lavora correttamente, come documentato dalla stessa equipe di ricerca in uno studio pubblicato nel 2017.

Di qui il nuovo studio che ha voluto approfondire la questione e verificare l’esistenza di una correlazione tra il difetto molecolare sopra descritto e la maggiore predisposizione all’insorgenza di infezioni polmonare sostenute da P. aeruginosa.

Sovrapproduzione di succinato e maggiore capacità infettiva P. aeruginosa
Lo studio sperimentale, verificato anche su modello murino, ha dimostrato che l’interazione anomala PTEN-CFTR, documentata nei pazienti affetti da FC, stimola le cellule polmonari a rilasciare, oltre a livelli eccessivi di specie reattive di ossigeno (ROS), anche livelli eccessivi di un altro sottoprodotto del metabolismo cellulare: il succinato. Questo è un composto utilizzato da alcune specie batteriche (come P. aeruginosa) come carburante per la sopravvivenza e la riproduzione.

I ricercatori hanno dimostrato che l’eccesso di succinato stimola la crescita di P. aeruginosa a livello dei polmoni dei topi da esperimento inclusi nello studio, mentre non ha effetto alcuno sulla proliferazione di S. aureus, un’altra specie batterica che tende a colonizzare i polmoni, causando infezioni gravi.

Non solo: è stato anche osservato che, quando le colonie di P. aeruginosa hanno accesso al succinato, questi batteri producono quantità importanti di materiale bioadesivo che ne rendono quasi impossibile l’eliminazione. Da ultimo, questi batteri, avidi di succinato, sono in grado anche di “spegnere” il sistema immunitario dell’ospite, rendendo ancora più ardua l’impresa dell’organismo di combattere l’infezione in corso.

Le implicazioni dello studio: succinato nuovo target terapeutico alternativo all’antibioticoterapia, per contrastare le infezioni sostenute da P. aeruginosa
I risultati dello studio, provenienti dal modello murino e da cellule umane messe in coltura in laboratorio – suggerisce la possibilità di trattare l’infezione polmonare sostenuta da P. aeruginosa mediante il ripristino della interazione “fisiologica” tra le proteine PTEN e CFTR, anche in presenza di alterazioni (proprie della FC) a carico della CFTR.

A questo proposito, i ricercatori hanno ricordato come alcuni nuovi farmaci disponibili per il trattamento della FC, come la combinazione lumacaftor-ivacaftor, siano in grado di ripristinare l’interazione fisiologica CFTR-PTEN e potrebbero, quindi, ridurre la generazione di succinato.

Non solo: la limitazione dell’accumulo, a livello polmonare, di succinato potrebbe ridurre anche la crescita batterica: tale obiettivo potrebbe essere perseguito grazie al controllo della risposta infiammatoria dell’organismo, dal momento che anche le cellule del sistema immunitario che infiltrano il polmoni contribuiscono alla produzione di questo sottoprodotto del metabolismo cellulare.

“Riteniamo, pertanto che, attraverso il controllo del processo infiammatorio massivo a livello delle vie aeree respiratorie, sia possibile ridurre sia i livelli di succinato che l’infezione sostenuta da P. aeruginosa – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro -. Prevenire queste infezioni potrebbe davvero migliorare in maniera tangibile lo stato di salute dei pazienti affetti da fibrosi cistica”.

NC

Bibliografia
Riquelme SA et al. CFTR-PTEN–dependent mitochondrial metabolic dysfunction promotes Pseudomonas aeruginosa airway infection. Science Translational Medicine  03 Jul 2019: Vol. 11, Issue 499, eaav4634 DOI: 10.1126/scitranslmed.aav4634
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