Fibrosi cistica, esame safety superato per ivacaftor anche in bambini in età prescolare

Pneumologia

Ivacaftor, farmaco orale per la fibrosi cistica (FC) è risultato ben tollerato in bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni, portatori di mutazioni a carico del gene CFTR.
Questo il responso di uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Lancet Respiratory Medicine, che ha dimostrato come il profilo di safety in questo setting di pazienti sia sovrapponibile a quello rilevato nei bambini di maggiore età e negli adulti.

Ivacaftor, farmaco orale per la fibrosi cistica (FC) è risultato ben tollerato in bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni, portatori di mutazioni a carico del gene CFTR.
Questo il responso di uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Lancet Respiratory Medicine (1), che ha dimostrato come il profilo di safety in questo setting di pazienti sia sovrapponibile a quello rilevato nei bambini di maggiore età e negli adulti.

La fibrosi cistica (FC) in poche parole
La Fibrosi Cistica (FC) è una rara malattia genetica potenzialmente letale che colpisce circa 75.000 persone in Nord America, Europa e Australia, tra cui circa 6000 persone in Italia. E’ causata da una proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) difettosa o mancante, derivante da mutazioni nel gene CFTR. I bambini devono ereditare due geni CFTR difettosi – uno da ogni genitore – per avere la FC. Ci sono più di 1.900 mutazioni note nel gene CFTR. Alcune di queste mutazioni, che possono essere determinate da un test genetico, portano alla FC determinando un numero inferiore al normale di canali della proteina CFTR sulla superficie cellulare, o canali non funzionanti.

L’assenza di una proteina CFTR funzionante comporta un ridotto flusso ionico all’interno e all’esterno della cellula in una serie di organi, compresi i polmoni. In conseguenza di ciò, delle secrezioni mucose spesse ed eccessivamente viscose si accumulano e bloccano i passaggi in molti organi, in particolare nei polmoni, causando una varietà di sintomi, tra cui infiammazione polmonare cronica, infezioni ricorrenti e danni progressivi ai polmoni. La causa più comune di morte tra le persone affette da FC è la malattia polmonare, che deriva da infezioni ricorrenti e infiammazione polmonare cronica.

Cosa fa ivacaftor contro la malattia?
Ivacaftor è il primo farmaco a trattare la causa alla base della malattia in questi pazienti. La FC è una rara malattia genetica causata da una proteina CFTR mancante o difettosa, derivante da mutazioni nel gene CFTR. Nelle persone con le mutazioni sopra indicate, ivacaftor aiuta la proteina difettosa CFTR a funzionare più regolarmente. 

Il farmaco è stato sviluppato da Vertex come parte di una collaborazione con la Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc., l’affiliata non-profit della Cystic Fibrosis Foundation per la scoperta e lo sviluppo di farmaci negli Stati Uniti.

Ivacaftor ha avuto l’ok della FDA nel gennaio 2012 e quello dell'EMA nel luglio dello stesso anno per i pazienti con fibrosi cistica ai di sopra dei 6 anni portatori di almeno una copia della mutazione G551D nel gene CTFR. Inoltre, l’agenzia Usa gli ha concesso, sempre nel 2012, lo status di ‘ breakthrough therapy’.

L’Agenzia Italiana del Farmaco ha approvato ivacaftor per i pazienti italiani affetti da FC, di età pari o superiore ai 6 anni che abbiano una delle seguenti mutazioni di ‘gating’ (classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549.

La determina di autorizzazione all’immissione in commercio relativa al farmaco è stata pubblicata sulla G.U. della Repubblica Italiana il 04/05/2015, è quindi effettiva dal 5 maggio 2015. 


Razionale dello studio e sintesi dei risultati principali
Ivacaftor si è dimostrato essere un trattamento sicuro ed efficace per la FC in pazienti in età scolare, portatori di mutazioni a carico del gene CFTR. Obiettivo principale del nuovo studio è stato quello di valutare la safety di ivacaftor in bambini in età prescolare.

Lo studio in questione, organizzato in due parti, ha reclutato bimbi in con FC, portatori di mutazioni a carico del gene CFTR, di età compresa tra 2 e 5 anni, di peso pari, almeno, ad 8 kg e sottoposti a trattamento con il farmaco in 15 ospedali dislocati negli USA, nel Regno Unito e in Canada.

I bambini inclusi nello studio sono stati sottoposti a trattamento con ivacaftor orale al dosaggio di 50 mg ogni 12 ore per 4 gioni se pesavano meno di 14 kg e al dosaggio di 75 mg se avevano un perso superiore a 14 kg. Obiettivo di questa prima fase del trial è stato quello di stabilire la sicurezza e la posologia ottimale nel breve termine.

A questa fase è seguita una seconda, avante lo scopo di valutare safety e farmacodinamica a lungo termine, includendo un periodo di trattamento della durata di 24 settimane.

Dal mese di gennario a quello di marzo del 2013, sono stati reclutati 9 pazienti nella prima fase dello studio. Trentaquattro pazienti, invece, hanno preso parte alla seconda fase dello studio, compresi 8 pazienti (su 9) che avevano partecipato alla prima fase.

I risultati della farmacocinetica di ivacaftor hanno suggerito che l'esposizione era simile a quella rilevata nell'adulto: la  Cmin mediana è risultata pari a 536 ng/mL al dosaggio di 50 mg e a 580 ng/mL al dosaggio maggiore; l'AUC mediana è risultata pari, rispettivamente, a  9840 ng × h/mL and 10,200 ng × h/mL.

Passando alla safety, i ricercatori hanno indicato nella tosse (19 casi, pari al 56% del totale) e nel vomito (10 casi, pari al 29%) gli aventi avversi più frequenti.

Cinque pazienti sui 34 della seconda fase dello studio (pari al 15%) hanno presentato anche un innalzamento delle transaminasi, con livelli superiore anche di 8 volte il limite superiore di normalità.
Tutti i 5 pazienti avevano una storia di livelli elevati di transaminasi, ma le riduzioni osservate a seguito dell'interruzione del trattamento con ivacaftor suggeriscono come il farmaco abbia giocato un ruolo nell'osservazioni di livelli anomali di transaminasi nel corso del trattamento.

Sei pazienti su 34 (pari al 18%) hanno sperimentato 7 eventi avversi seri, ma solo uno di questi – l'elevazione delle transaminasi – è risultato essere correlato all'impiego del farmaco ed  è stato l'unico evento avverso che ha portato alla sospensione del trattamento.

I ricercatori hanno documentato anche dei miglioramenti relativi ai livelli di cloro nel sudore - a confermare l'efficacia funzionale di ivacaftor nella ghiandola sudoripera a livello cellulare – nonché un miglioramento del peso e dei valori di BMI, a suggerire un possibile effetto benefico del farmaco sullo stato nutrizionale dei piccoli pazienti.

Implicazioni dello studio
In conclusione, ivacaftor, alle dosi di 50 e 75 mg, sembra essere sicuro nei bambini in età prescolare, affetti da FC e portatori di mutazioni a carico del gene CFTR, seguiti per 24 settimane.

Il riscontro frequente di innalzamento delle transaminasi, però, suggerisce il monitoraggio attento di questi piccoli pazienti, con particolare riferimento ai soggetti con storia pregressa di innalzamento degli enzimi epatici.

Improntato a cauto ottimismo il commento dell'estensore dell'editoriale di accompagnamento al lavoro: “Da un punto di vista pediatrico, lo studio rappresenta un tassello molto importante, data la limitata disponibilità di dati sulla safety e la farmacocinetica in bambini in età prescolare (…). Di solito, per prassi, si tende ad estrapolare i dosaggi di farmaci da utilizzare nei neonati e nei piccoli in età prescolare dai dati ottenuti negli adulti, e ad utilizzare i farmaci in modalità off label, nonostante le note differenze esistenti tra il metabolismo dell'adulto e quello del bambino” (2).

Saranno necessari, ora, nuovi studi che rispondano ad alcuni quesiti insoluti, come gli effetti del farmaco sulla funzione polmonare, e suffraghino i risultati ottenuti in questo lavoro.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Davies JC, et al "Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of invacaftor in patients aged 2-5 with cystic fibrosis and a CFTR gating mutation (KIWI): an open-label, single-arm study" Lancet Resp Med 2016; Online.
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2) Yammine S. et al. CFTR modulation for young children with cystic fibrosis. Lancet Resp Med 2016; Online
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