Fibrosi cistica, il punto sul programma di sviluppo clinico di VX-661 in combinazione con ivacaftor

Pneumologia

Resi noti da Vertex Pharmaceuticals Incorporated i progressi relativi al programma di sviluppo clinico di Fase III di VX-661 (composto sperimentale) in combinazione con ivacaftor, che si articola in 4 trial clinici in fieri su un totale previsto di pił di 1.000 pazienti affetti da fibrosi cistica (FC). Interruzione precoce per uno dei 4 trial previsti per mancanza di efficacia del trattamento (pazienti con una copia mutazione F508del e copia mutazione F508del/het/min).

Con un comunicato stampa, Vertex Pharmaceuticals Incorporated ha reso noti i progressi relativi al programma di sviluppo clinico di Fase III di VX-661 (composto sperimentale) in combinazione con ivacaftor, che si articola in 4 trial clinici in fieri su un totale previsto di più di 1.000 pazienti affetti da fibrosi cistica (FC).

Sulla base di un'analisi ad interim pre-pianificata, condotta dal DSMB (Data Safety Monitoring Board) indipendente dello studio, l'azienda sembra intenzionata a sospendere il trial clinico con la combinazione VX-661 e ivacaftor in pazienti con FC con una copia della mutazione F508del e una copia della mutazione responsabile della riduzione della funzione della proteina CFTR ai minimi termini (F508del het/mim).

Alla base di questa decisione non vi sono problematiche di safety quanto di efficacia del trattamento.

Vertex ha annunciato, inoltre, il completamento del processo di reclutamento pazienti relativo al trial con la combinazione VX-661 e ivacaftor in pazienti omozigoti per la mutazione F508del, e ipotizzato il completamento a breve del processo di reclutamento pazienti relativo ad un altro trial con la combinazione farmacologica sopra citata in pazienti con una copia della mutazione F508del e una copia della mutazione F508del/het/min).

“Pur consapevoli del fatto che le persone con  FC da mutazioni responsabili della riduzione della funzione della proteina CFTR ai minimi termini siano affette da una forma di malattia particolarmente difficile da trattare, riteniamo sia importante verificare se un trattamento combinato per la FC con farmaci con meccanismi d'azione differenti (VX661 e ivacaftor) possa sortire loro qualche beneficio dal momento che questi sono ancora oggi privi di un trattamento farmacologico in grado di trattare la causa della loro patologia – ha affermato Jeffrey Chodakewitz,  Executive Vice President and Chief Medical Officer presso Vertex”.

Informazioni sul programma di sviluppo clinico della combinazione VX661 e ivacaftor
Il programma di svilppo climico di Fase III VX-661 include 4 trial clinici condotti in differenti set di pazienti con FC e almeno una copia della mutazione F508del. Gli studi stanno valutando VX-661 al dosaggio di 100 mg/die in combinazione con ivacaftor al dosaggio di 150 mg ogni 12 ore.

Questi studi includono pazienti con FC con le mutazioni seguenti:
- Due copie della mutazione F508del: Vertex ha completato questo mese l'arruolamento in uno studio che sta valutando l'efficacia di 24 settimane di trattamento con VX-661 in combinazione con ivacaftor in quasi 500 pazienti con FC e due copie della mutazione F508del. I risultati du questo studio sono attesi per la prima metà del 2017. 

- Una copia della mutazione  F508del e una seconda mutazione responsabile della riduzione della funzione CFTR a livelli residuali:  Vertex ipotizza di completare la fase di arruolamento in questo studio a settembre, con l'inclusione di 200 pazienti con FC trattati con VX-661 in combinazione con ivacaftor . Lo studio, condotto in modalità crossover, prevede due periodi di dosaggio della durata di 8 settimane, separati da un periodo di washout di durata analoga. Il trial in questione prevede un braccio di trattamento basato su monoterapia con ivacafrot, un braccio di trattamento di combinazione VX-661 e ivacaftor e un braccio trattato con placebo. I risultati di questo studio sono attesi per la prima metà del 2017.  

- Una copia della mutazione  F508del e una seconda mutazione causa di difetto di gating  della proteina CFTR: E' in corso la procedura di reclutamento in questo studio, avente lo scopo di valutare VX-661 in combinazione con ivacaftor in soggetti con mutazioni di gating, che si sono dimostrate già responder a ivacaftor da solo. Si prevede un reclutamento di circa 200 pazienti che saranno trattati per 8 settimane con la combinazione VX-661 e ivacaftor. Si ritiene che la procedura di reclutamento in questo studio verrà completata a fine anno o nei primi mesi del prossimo. 

- Una copia della mutazione  F508del e una seconda mutazione resposabile della riduzione della funzione CFTR ai minimi livelli: Lo scorso mese di aprile Vertex ha completato il reclutamento di circa 150 pazienti nella parte A del trial. E' stata condotta un'analisi pre-specificata ad interim, ad opera di un DSMB indipendente dai ricercatori del trial dopo almeno 8 settimane di trattamento, allo scopo di determinare la continuazione o la sospensione dello studio. I risultati di questa analisi hanno documentato l'inefficacia del trattamento di combinazione nel migliorare la funzione polmonare, inducendo il DSMB a raccomandare l'interruzione dello studio. Alla base di questa decisione non vi sono state indicazioni negative relative alla safety del trattamento.

Vertex ha intenzione di sottoporre il dossier di NDA (New Drug Application) alla FDA statunitense per la combinazione VX-661-ivacaftor nella seconda metà del 2017, sulla base dell'avanzamento del programma di Fase III sopra menzionato, includendo anche i dati del trial prematuramente interrotto.

Informazioni sulla fibrosi cistica, VX-661 e ivacaftor
La FC è causata da mutazioni del gene CFTR, che  codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

Tali mutazioni (se ne conoscono circa 1400) portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, il muco prodotto dalle cellule epiteliali dei bronchi è più denso del normale.

Dopo l’identificazione delle mutazioni che causano la malattia sono iniziati una serie di studi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base della malattia. Questi farmaci possono essere suddivisi in categorie. Vi sono farmaci che ripristinano la sintesi della proteina CFTR in presenza di mutazioni di stop (mutazioni di classe I), farmaci “correttori” che impediscono la distruzione di una proteina CFTR con struttura anomala (mutazioni di classe II) e i “potenziatori”, come ivacaftor che potenziano l’attività residua di CFTR (mutazioni di classe III).

VX-661 è un farmaco sperimentale “correttore”, che si ritiene sia efficace nell’aiutare la proteina CFTR a raggiungere la superficie cellulare,  mentre ivacaftor è il primo farmaco ad agire direttamente sul difetto di base che causa la malattia, mantenendo aperti più a lungo i canali cellulari della proteina di superficie CFTR allo scopo di aumentare il trasporto di acqua e di sali. In questo modo ivacaftor porta ad un miglioramento significativo della funzione polmonare dei pazienti.

Nel mondo quasi un paziente su 2 affetto da FC è omozigote per la mutazione F508del mentre un pazienti su 3 è eterozigote per questa condizione.

NC

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