Fibrosi cistica, immunoterapia promettente nelle infezioni da P. aeruginosa

Il blocco dell'interazione tra 2 molecole coinvolte in meccanismi che presiedono all'immunitą - PD-1 e PD-L1 potrebbe rivelarsi utile come strategia terapeutica per stimolare il sistema immunitario e trattare le infezioni croniche sostenute da P. aeruginosa in pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), stando ad uno studio recentemente pubblicato su the Journal of Cystic Fibrosis.

Il blocco dell’interazione tra 2 molecole coinvolte in meccanismi che presiedono all’immunità – PD-1 e PD-L1 potrebbe rivelarsi utile come strategia terapeutica per stimolare il sistema immunitario e trattare le infezioni croniche sostenute da P. aeruginosa in pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), stando ad uno studio recentemente pubblicato su the Journal of Cystic Fibrosis.

Razionale dello studio
“Le infezioni croniche polmonari sostenute da P. aeruginosa   - un batterio ad elevata resistenza al trattamento antibiotico – rappresentano la causa principale di decessi nei pazienti affetti da FC – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro”.

La frequenza elevata di infezioni in questi pazienti suggerisce la presenza di alterazioni a carico del sistema immunitario.

Inoltre, studi precedenti hanno mostrato che questi pazienti si caratterizzano per la presenza di “tolleranza alle endotossine”, ovvero una ridotta reattività ai patogeni dopo il primo contatto, con conseguente desensitizzazione delle cellule immunitarie aventi questi patogeni come bersaglio.

I ricercatori hanno ipotizzato, allora, che il passaggio dei batteri nel circolo sanguigno, inducendo una esposizione sistemica al loro LPS – un componente chiave della parete batterica di alcuni batteri, compresa P. aeruginosa, che viene riconosciuto dal sistema immunitario dell’ospite come “non-self”, possa spiegare l’insorgenza di tolleranza alle endotossine osservata nei pazienti con FC.

Alcune evidenze recente hanno identificato in PD-L1 un marker di tolleranza alle endotossine. Di conseguenza, è emerso che l’interazione PD-L1/PD-1 rappresenta un importante meccanismo alla base della risposta immunitaria. Dove il legame di PD-L1, presente in molte cellule, al suo recettore PD-1 sulle cellule immunitarie T ne previene l’attivazione.

E’ stato osservato che il blocco di questa inteazione è in grado di promuovere l’attivazione delle cellule T e si associa ad un effetto protettivo contro le infezioni.

Fino ad ora, però, questo ruolo non era stato indagato nei pazienti con FC e infettati d P. aeruginosa.

Di qui il nuovo studio, nel corso del quale l’equipe di ricercatori spagnoli ha valutato i livelli di PD-L1 e di PD-1 in pazienti con FC e l’associazione potenziale tra l’interazione PD-L1/PD-1 e l’infezione da P. aeruginosa.

Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno analizzato i livelli di PD-L1 nei monociti e quelli di PD-1 nelle cellule T di 32 pazienti con FC, 19 dei quali infettati da P. aeruginosa, e di volontari sani. Queste cellule sono state coltivate anche in laboratorio per valutare la loro proliferazione e le risposte immunitarie.

I risultati hanno mostrato che i pazienti con FC presentavano livelli significativamente più elevati di PD-L1 nei monociti e di PD-1 nelle cellule T rispetto ai volontari sani, e che i livelli di PD-L1 – sia nei monociti che in forma solubile in circolo – erano ancora più elevati nei pazienti con FC infettati da P. aeruginosa.

Questi dati, in combinazione con l’osservazione secondo cui i pazienti con FC infettati da P. aeruginosa mostravano anche un’alterazione significativa della proliferazione delle cellule T, ha sottolineato l’esistenza di un’associazione tra l’infezione sostenuta da P. aeruginosa e un incremento della soppressione di cellule T.

Non solo: un’analisi aggiuntiva ha mostrato che la tolleranza alle endotossine nei moniciti era più forte nei pazienti con FC infettati da P. aeruginosa che in quelli che non erano soggetti a infezione.

Inoltre, l’aggiunta di un anticorpo che blocca l’interazione PD-L1/PD1 alle cellule T nei pazienti infettati con il batterio ha aumentato in modo significativo la proliferazione di cellule T a livelli almeno paragonabili a quelli dei volontari sani e dei pazienti non infettati, a suggerire un ruolo di questo approccio nel ripristinare condizioni immunitarie pre-alterazione, a vantaggio dei pazienti con FC.

I ricercatori hanno anche trovato evidenze che suffragano l’ipotesi secondo cui la presenza di batterio/LPS in circolo induce un innalzamento dei livelli di PD-L1 e l’insorgenza di tolleranza alle endotossine, dal momento che i livelli di PD-L1 nei monociti provenienti da volontari sani si innalzavano in modo significativo quando in contatto con LPS isolati di P. aeruginosa o con il sangue di pazienti con FC infetti dal batterio.

L’innalzamento dei livelli di PD-L1 con il sangue di pazienti con FC infetti si riduceva quando i monociti erano pre-trattato con colistina (polimixina E), un potente antibiotico che neutralizza o assorbe LPS. I pazienti con FC trattati con colistina si sono caratterizzati per la presenza di livelli ridotti di PD-L1 solubile in circolo.

Tali risultati suggeriscono il possibile impiego futuro di colistina per ridurre gli effetti del passaggio dei batteri in circolo in pazienti con FC infettati con P. aeruginosa, da confermare in trial clinici disegnati ad hoc.

Riassumendo
In conclusione “…la colonizzazione da P. aeruginosa in pazienti con FC è associata a sovraespressione di PD-L1 e da alterata risposta delle cellule T, mentre le LPS di questo agente patogeno hanno indotto il fenotipo osservato”.

“Tali risultati – aggiungono – suggeriscono la possibilità di studiare gli antibiotici e la combinazione anticorpale antiPD-1/PD-L1 come un nuovo trattamento potenziale in grado di assicurare benefici clinici ai pazienti sottoposti a infezione da P. aeruginosa”.

NC

Bibliografia
Kidd TJ et al. Defining antimicrobial resistance in cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis, Vol. 17, Issue 6, 2018
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