Fibrosi cistica, ivacaftor migliora funzione muscolare liscia

La perdita della proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) a seguito di una mutazione del gene CFTR (G551D-CFTR) nelle fibrocellule muscolari liscie delle vie respiratorie, è responsabile di alcuni sintomi associati alla fibrosi cistica (FC). Ivacaftor, farmaco orale per la FC che agisce sulle mutazioni a carico del gene CFTR, è in grado di inibire questa sintomatologia, ripristinando la piena funzionalità della proteina. Lo studio su Journal of Clinical Investigation.

La perdita della proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR)  a seguito di una mutazione del gene CFTR (G551D-CFTR) nelle fibrocellule muscolari liscie delle vie respiratorie è responsabile di alcuni sintomi associati alla fibrosi cistica (FC). Il trattamento con ivacaftor, farmaco orale per la FC che agisce sulle mutazioni a carico del gene CFTR, è in grado di inibire questa sintomatologia, ripristinando la piena funzionalità della proteina.

Lo sostiene uno studio pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Investigation.

Razionale dello studio
Come è noto, la FC è causata da mutazioni a carico della proteina CFTR (un canale del cloro), che altre il trasporto di fluidi a livello polmonare.

I pazienti con FC si caratterizzano per un corteo di complicanze quali l'ostruzione delle vie respiratorie, le infezioni e l'attivazione di processi patologici di rimodellamento tissutale.

Alterazioni della muscolatura liscia delle vie respiratorie (in particolare un aumento della massa muscolare liscia, e un aumento della broncoreattività) sono state documentate in pazienti con FC, ricordano gli autori nell'introduzione dello studio, ma non era chiaro, finora, se queste anomalie fossero direttamente ascrivibili ad una perdita di CFTR nelle cellule muscolari liscie delle vie respiratorie.

Obiettivo dello studio, pertanto, è stato quello di saggiare la veridicità dell'ipotesi che la perdita della proteina CFTR potesse causare un difetto primario della funzione della muscolatura liscia delle vie respiratorie.

A tal scopo, è stato somministrato ivacaftor, noto farmaco orale anti-FC che agisce sulle mutazioni a carico del gene CFTR (aumentando o potenziando la funzione di questa proteina-canale) in 12 adulti affetti da FC e portatori della mutazione G551D-CFTR mutation (ivacaftor stimola la funzione di G551D-CFTR).

In questo modo, i ricercatori hanno potuto studiare i pazienti reclutati sia prima che immediatamente dopo la somministrazione di ivacaftor (48 ore) per minimizzare le conseguenze secondarie del ripristino della funzione del gene CFTR. Per testare le alterazioni a carico della funzione respiratoria, gli autori dello studio si sono avvalsi di alcuni test quali la spirometria, la distensibilità delle vie aeree respiratorie e la valutazione del tono muscolare.

I risultati hanno mostrato, dopo solo 2 giorni di trattamento con ivacaftor, miglioramenti significativi della funzione della proteina CFTR, dell'ostruzione delle vie respiratorie, delle distensione delle stesse e della fisiologia vascolare.

Nello specifico, il trattamento con ivacaftor ha determinato un miglioramento della distensione delle vie respiratorie di calibro <4,5 mm ma non di quelle di calibro maggiore. Inoltre, per valutare la funzione muscolare liscia in un tessuto extra-polmonare, i ricercatori hanno misurato la velocità dell'onda di polso vascolare (PWV) – inversamente proporzionale alla distensibilità arteriosa - e l'augmentation index (indice indiretto di rigidità aortica), documentando in entrambi i casi una riduzione dopo potenziamento di CFTR a seguito del trattamento con il farmaco.

La velocità con la quale si sono manifestate queste variazioni fisiologiche e l'osservazione di tali variazioni nella circolazione sistemica suggeriscono come quanto osservato sia molto probabilmente una conseguenza primaria del ripristino della funzione di CFTR e sia consistente con un effetto miorilassante di ivaftor sulla muscolatura liscia.

Riassumendo
I risultati dello studo suggeriscono come le anomalie della funzione muscolare liscia osservate sia nei modelli animali che nei pazienti con FC potrebbero essere, in parte, una conseguenza di alterazioni a carico della proteina CFTR, e come l'esistenza di queste anomalie della funzione muscolare potrebbe contribuire alla patogenesi della malattia polmonare da FC.

Nicola Casella

Bibliografia
Adam RJ et al. Acute administration of ivacaftor to people with cystic fibrosis and a G551D-CFTR mutation reveals smooth muscle abnormalities. JCI Insight. 2016;1(4):e86183. doi:10.1172/jci.insight.86183.
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