Fibrosi cistica, pubblicati sul NEJM gli studi su lumacaftor-ivacaftor

Pneumologia
Sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati completi degli studi di fase III TRAFFIC e TRANSPORT che hanno analizzato l’efficacia e la sicurezza della combinazione di ivacaftor e lumacaftor in pazienti con fibrosi cistica a partire dai 12 anni d’età, con delezione F508 del gene CFTR, presente in circa l’80% dei soggetti con la malattia.
I risultati principali degli studi erano stati resi noti lo scorso giugno da Vertex Pharmaceuticals, la società che ha sviluppato i farmaci.

La scorsa settimana, un comitato di esperti dell’Fda aveva dato parere favorevole all’approvazione della combinazione di ivacaftor e lumacaftor negli Stati Uniti, anche se alcuni esperti avevano espresso dubbi sull’effettivo beneficio apportato dall’aggiunta di lumacaftor alla terapia, rispetto al solo ivacaftor. Quest’ultimo è già approvato in Usa e in Europa per il trattamento della fibrosi cistica nei pazienti portatori della mutazione G551D o con qualunque di otto ulteriori mutazioni del gene CFTR, diverse da quest’ultima, in pazienti con almeno 6 anni d’età. La decisione definitiva dell’agenzia americana sull’approvazione della combinazione di farmaci è attesa per il prossimo luglio.

TRAFFIC e TRANSPORT, sono due trial multicentrici randomizzati, controllati e in doppio cieco a cui hanno partecipato circa 200 centri situati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. La sperimentazione ha coinvolto in totale 1108 pazienti al di sopra dei 12 anni affetti da fibrosi cistica e portatori di due copie della mutazione F508del del gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR).

I partecipanti ai due studi sono statitrattati con ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (q12h) in combinazione con due diversi dosaggi di lumacaftor (600 mg once daily oppure 400 mg q12h) o con il solo placebo per 24 settimane.

L’endpoint principale degli studi era il cambiamento assoluto rispetto al basale del volume espiratorio forzato nel primo secondo espresso come percentuale del valore teorico (ppFEV1), a 24 settimane.

Risultati degli studi TRAFFIC e TRANSPORT
La ppFEV1 al basale era del 61%. In entrambi gli studi è stato osservato un miglioramento dell’endpoint primario con la combinazione di lumacftor e ivacaftor. Il miglioramento assoluto con i due farmaci era compreso tra il 2,6 e il 4% (P<0,001), che corrispondeva a miglioramenti relativi compresi tra il 4,3% e il 6,7% (P<0,001).

Rispetto al placebo, è stata osservata una riduzione pari al 30% del numero di esacerbazioni della malattia nel gruppo assegnato alla dose da 600 mg once daily di lumacaftor più ivacaftor (P=0,001) e del 39% nei soggetti trattati con 400 mg q12h del farmaco più ivacaftor (P<0,001).

I miglioramenti della FEV1 sono stati osservati a partire dal 15° giorno di terapia con entrambe le dosi di lumacaftor più ivacaftor.

Miglioramenti relativi della ppFEV1 uguali o superiori al 5% rispetto al basale sono stati osservati nel 39-46%  dei pazienti trattati con la combinazione dei farmaci, rispetto al 22% dei soggetti trattati con placebo (OR 2,9 per la dose da 600 mg once daily e 2,2 per la dose da 400 mg q12h di lumacaftor più ivacaftor). Miglioramenti relativi della ppFEV1  uguali o superiori al 10% rispetto al basale sono stati osservati nel 24-27% dei pazienti trattati con la combinazione dei farmaci rispetto al 13% dei soggetti trattati con placebo.

I ricercatori hanno osservato, inoltre, una riduzione clinicamente significativa nel tasso di esacerbazioni polmonari con entrambe le dosi di lumacaftor più ivacaftor rispetto al placebo (rate ratio 0,57-0,72 P<0,001-P=0,05, non significativo nel test di gerarchia).

Dopo 24 settimane di terapia è stato osservato un leggero aumento del peso corporeo nei pazienti assegnati alla combinazione dei farmaci, in media di 1,23 kg con la dose da 600 mg daily e 1,57 kg con la dose da 400 mg q12h di lumacaftor più ivacaftor). L’aumento del peso, come spiegano gli autori, potrebbe essere associato a un miglior assorbimento calorico, dovuto a una normalizzazione del pH intestinale, o a un minor consumo di energia dovuto al miglioramento dei sintomi della malattia.

Negli studi è stato anche osservato un miglioramento del punteggio CFQ-R con la dose da 600 mg daily di lumacaftor più ivacaftor, anche se non sono stati raggiunti i criteri per una differenza clinica di 4 punti.

Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi severi sono stati riportati dal 28.6% dei pazienti trattati con placebo e dal 17,3% al 22,8% dei pazienti trattati con la combinazione dei farmaci. Gli eventi avversi più frequenti erano esacerbazioni polmonari, osservate nel 24,1% dei soggetti del gruppo placebo e nel 13% dei pazienti assegnati alla terapia combinata.
Il 4,2% dei partecipanti assegnati alla combinazione dei farmaci ha abbandonato lo studio a causa di eventi avversi, rispetto all’1,6% dei pazienti trattato con placebo. Quattro pazienti hanno presentato un aumento dei livelli di creatin chinasi, tre emottisi, due broncospasmo, due dispnea, due esacerbazioni polmonari e due rash. Durante gli studi non sono stato osservato decessi. Sette pazienti trattati con la combinazione dei farmaci hanno presentato un una funzione epatica non nella norma.
Commento degli autori ai risultati

Come spiegano gli autori, “l’entità della variazione della FEV1 era statisticamente significativa ed era consistente con l’entità dei cambiamenti della FEV1 osservata negli studi su altre terapie per la fibrosi cistica. Ma anche se i miglioramenti della FEV1 in questi studi erano significativi e consistenti con gli studi precedenti, gli effetti della combinazione dei farmaci sulla concentrazione di cloro nel sudore e sulla FEV1 erano inferiori rispetto a quelli osservati in pazienti con la mutazione Gly551Asp trattati con il solo ivacaftor. Questo perché riparare la proteina difettosa nei pazienti con la mutazione F508del è particolarmente impegnativo e complesso. In presenza di questa mutazione, infatti, diversi problemi impediscono al CFTR di assumere la forma corretta e di raggiungere la superficie cellulare.

I cambiamenti nella FEV1 osservati con la combinazione dei farmaci in pazienti con la mutazione F508del in condizione di omozigosi, rispetto a quelli osservati in pazienti con mutazione Gly551Asp trattati con il solo ivacaftor erano stati predetti in vitro e sono dovuti al fatto che lumacaftor corregge solo in parte il difetto di CFTR dovuto alla mutazione F508del. Questo risulta in un numero inferiore di canali CFTR in corrispondenza della superficie cellulare rispetto a quanto osservato con la mutazione Gly551Asp.

Studi in vitro mostrano che l’efficacia della combinazione dei farmaci, osservata negli studi TRAFFIC e TRANSPORT, condotti su più di 1100 pazienti, è superiore a quella di farmaci “potenziatori”, incluso ivacaftor utilizzati in monoterapia.

La sperimentazione in Italia
Il Policlinico di Milano ha partecipato alle sperimentazioni come centro coordinatore italiano. Carla Colombo, responsabile del Centro Regionale di riferimento per la Fibrosi Cistica del Policlinico e coordinatrice italiana degli studi ha affermato: “i risultati sono promettenti, e aprono la strada ad una vera e propria rivoluzione nel trattamento di questa malattia. Siamo riusciti infatti a verificare, in parole semplici, che è possibile far funzionare di nuovo la proteina alterata che è alla base della malattia, anche nel caso di pazienti portatori della mutazione Phe508del, che è la più frequente”.
“Si è visto che i soggetti che ricevevano la combinazione dei due farmaci presentavano un significativo miglioramento della funzionalità respiratoria - spiega la professoressa Colombo - inoltre, il tasso di riacutizzazioni respiratorie, considerato un indice prognostico negativo, si riduceva significativamente, fino al 30-39% di episodi in meno.  In più, sia il tasso di ricoveri che l'uso di antibiotici era sensibilmente ridotto in chi era stato trattato con la combinazione dei due farmaci rispetto a chi aveva seguito il placebo. Infine, i pazienti presentavano un miglioramento dello stato nutrizionale, recuperavano il peso che avevano perduto a causa della malattia".

“I risultati dello studio hanno indotto a proseguire le ricerche, e "i pazienti sottoposti a placebo ora seguono a loro volta la terapia con i due farmaci. E' ancora presto per dire di aver trovato la cura definitiva - conclude Colombo - ma di certo questi studi hanno indicato la direzione giusta da intraprendere nei pazienti con la mutazione più frequente: siamo già impegnati in ulteriori studi per migliorare ancora di più questi risultati con altri farmaci 'correttori', e per studiare gli effetti anche su altri tipi di mutazioni in modo da realizzare la strategia di una terapia personalizzata".

Fibrosi cistica
La fibrosi cistica è una malattia ereditaria e cronica che interessa molti organi, e principalmente i polmoni e il pancreas: i pazienti che ne soffrono vanno incontro a infezioni respiratorie ricorrenti, progressivo danno polmonare che può evolvere verso l'insufficienza respiratoria, e richiedere il trapianto dei polmoni.

CFTR e il gene responsabile della fibrosi cistica e codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

La fibrosi cistica è causata da mutazioni di questa proteina che portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree.

Nonostante i notevoli progressi nelle terapie, che nel tempo hanno consentito un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con fibrosi cistica, ad oggi non esiste una cura risolutiva, e questa patologia può influenzare negativamente la qualità di vita di chi ne soffre.

Lumacaftor è un farmaco “correttore”, progettato in modo da spostare la proteina sulla superficie della cellula, dove la sua attività può essere amplificata da un farmaco che funge da “potenziatore” come ivacaftor.

Se approvata, la nuova combinazione di Vertex Pharmaceuticals sarà la prima terapia ad agire sulla causa specifica della malattia in pazienti a partire dai 12 anni e che presentano la mutazione F508del omozigote del gene CFTR. Tale mutazione è presente in circa l’80% dei soggetti che soffrono di fibrosi cistica.


Elisa Spelta

Wainwright et al., Lumacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa1409547
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