Fibrosi cistica, risultati promettenti in fase III da combinazione tezacaftor-ivacaftor

Pneumologia

Il trattamento di combinazione con tezacaftor (farmaco ancora in corso di sperimentazione clinica) e ivacaftor (farmaco giÓ approvato e presente sul mercato) - due molecole in grado di modulare in modo differente la proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) - si Ŕ dimostrato efficace nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) affetti da due mutazioni genetiche comuni. E' quanto sembrano dimostrare due trial di Fase III, di recente pubblicazione sulla rivista NEJM, che fanno ben sperare nell'esito positivo (entro la fine dell'anno) delle procedure di approvazione di questa terapia di approvazione nella FC da parte degli enti regolatori UE (EMA) e USA (FDA).

Il trattamento di combinazione con tezacaftor (farmaco ancora in corso di sperimentazione clinica) e ivacaftor (farmaco già approvato e presente sul mercato) – due molecole in grado di modulare in modo differente la proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) – si è dimostrato efficace nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) affetti da due mutazioni genetiche comuni.

E' quanto sembrano dimostrare due trial di Fase III, di recente pubblicazione sulla rivista NEJM (1,2), che fanno ben sperare nell'esito positivo delle procedure di approvazione di questa terapia di approvazione nella FC da parte degli enti regolatori UE (EMA) e USA (FDA).

Informazioni sulla fibrosi cistica, tezacaftor (VX-661) e ivacaftor
La FC è causata da mutazioni del gene CFTR, che  codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

Tali mutazioni (se ne conoscono circa 1400) portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, il muco prodotto dalle cellule epiteliali dei bronchi è più denso del normale.

Dopo l’identificazione delle mutazioni che causano la malattia sono iniziati una serie di studi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base della malattia. Questi farmaci possono essere suddivisi in categorie. Vi sono farmaci che ripristinano la sintesi della proteina CFTR in presenza di mutazioni di stop (mutazioni di classe I), farmaci “correttori” che impediscono la distruzione di una proteina CFTR con struttura anomala (mutazioni di classe II) e i “potenziatori”, come ivacaftor che potenziano l’attività residua di CFTR (mutazioni di classe III).

Tezacaftor (VX-661) è un farmaco sperimentale “correttore”, frutto della ricerca sperimentale Vertex, che si ritiene sia efficace nell’aiutare la proteina CFTR a raggiungere la superficie cellulare,  mentre ivacaftor è il primo farmaco ad agire direttamente sul difetto di base che causa la malattia, mantenendo aperti più a lungo i canali cellulari della proteina di superficie CFTR allo scopo di aumentare il trasporto di acqua e di sali. In questo modo ivacaftor porta ad un miglioramento significativo della funzione polmonare dei pazienti.

Nel mondo quasi un paziente su 2 affetto da FC è omozigote per la mutazione F508del mentre un pazienti su 3 è eterozigote per questa condizione.

Disegno e risultati di efficacia e di safety dello studio EVOLVE (1)
Lo studio EVOLVE è uno studio multicentrico internazionale (Europa e nord America), di Fase 3, randomizzato vs placebo, che ha randomizzato più di 500 pazienti con FC di età uguale o superiore a 12 anni, con due copie della mutazione F508del, al trattamento  con tezacaftor 100 mg/die in combinazione con ivacaftor 150 mg ogni 12 ore o a placebo. Dei 477 pazienti che hanno completato lo studio, della durata di 24 settimane, 461 hanno scelto di entrare in uno studio di rollover per ricevere il trattamento di combinazione.

L'endpoint primario era rappresentato dal miglioramento medio assoluto di ppFEV1 a 24 settimane rispetto alle condizioni di partenza.

Analizzando sinteticamente i risultati, è emerso che, dopo 24 settimane di trattamento, il miglioramento medio assoluto di ppFEV1 in 24 settimane è stato pari a 4 punti percentuali rispetto alle condizioni di partenza vs placebo (p<0,0001) (endpoint primario dello studio).

Quanto ai principali endpoint secondari considerati, i ricercatori hanno osservato una riduzione statisticamente significativa (-35%) del tasso annuale di esacerbazioni polmonari con il trattamento di combinazione vs. placebo.

Passando alla safety, il trattamento di combinazione è risultato, in generale, ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi è stata di entità lieve-moderata. Gli eventi avversi (AE) più comuni (≥15%), indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati l'esarcebazione infettiva polmonare, la tosse, la cefalea, la rinofaringite e l'incremento della produzione di escreato. Il tasso di abbandono del trattamento a causa di AE è risultato molto basso e simile tra i 2 gruppi di trattamento considerati.

Inoltre, anche i tassi di AE, SAE e AE legati a malattie respiratorie sono risultati sovrapponibili tra i 2 bracci di trattamento.

Disegno e risultati di efficacia e di safety dello studio EXPAND (2)
Lo studio EXPAND è uno studio multicentrico internazionale (USA, Europa) di Fase 3, randomizzato e controllato vs placebo, con disegno crossover, che ha randomizzato 235 pazienti con FC, di età uguale o superiore a 12 anni, con una mutazione responsabile del funzionamento residuale del gene CFTR e una mutazione F508del, al trattamento per 8 settimane con la combinazione tezacaftor/ivacaftor, con ivacaftor in monoterapia o con placebo, seguite da un periodo di washout della stessa durata temporale. Dopo il periodo di washout, i pazienti sono stati sottoposti a switch terapeutico verso una delle altre due opzioni di trattamento per ulteriori 8 settimane.

L'endpoint primario era rappresentato dalla variazione media assoluta di ppFEV1 dal basale ad una media delle misurazioni effettuate a 4 e ad 8 settimane per ciascuno dei gruppi di trattamento previsti.

Il ppFEV1 medio al basale era approssimativamente pari al 62% per ciascun braccio di trattamento. Dei 235 pazienti che hanno completato lo studio, 227 hanno scelto di entrare in uno studio di rollover per ricevere il trattamento di combinazione tezacaftor/ivacaftor.

Analizzando sinteticamente i risultati, è emerso che il miglioramento medio assoluto di ppFEV1 è stato pari a 6,8 punti percentuali dal basale rispetto al placebo (p<0,0001) nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione e pari a 4,7 punti percentuali dal basale rispetto al placebo (p<0,0001) per quelli sottoposti a trattamento monoterapico con ivacaftor.

Un'analisi aggiuntiva pre-specificata, che ha messo a confronto la terapia di combinazione con la monoterapia con ivacaftor ha dimostrato, inoltre, che il trattamento di combinazione tezacaftor/ivacaftor determina un miglioramento statisticamente significativo di ppFEV1 rispetto alla monoterapia (+2,1%, p<0,0001).

Uno degli endpoint secondari dello studio era rappresentato dalla variazione assoluta del punteggio relativo al dominio respiratorio del CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) dal basale alla media delle misurazioni effettuate a 4 e ad 8 settimane per ciascun gruppo di trattamento rispetto al placebo. Anche in questo caso, i migliori risultati si sono ottenuti con la terapia di combinazione rispetto alle altre due opzioni di trattamento previste dal trial.

Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento, il profilo di safety è risultato sostanzialmente sovrapponibile a quello osservato nel trial EVOLVE. Sia il trattamento di combinazione che la monoterapia con ivacaftor sono risultati generalmente ben tollerati dai pazienti. La maggior parte degli AE è stata di intensità lieve-moderata. Gli AE più comuni (≥15%), indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati la tosse e l'esarcebazione polmonare infettiva. Non sono stati documentati casi di abbandono del trattamento nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione. Poco frequente è stato l'abbandono della terapia a causa di AE nel gruppo sottoposto a monoterapia con ivacaftor e nel gruppo placebo, con risultati pressochè sovrapponibili. Stesso trend di sovrapponibilità dei risultati è stato osservato con riferimento all' incidenza di AE, SAE e AE legati alla sfera respiratoria.

Analizzando i risultati principali, è emerso che la differenza quadratica media vs. placebo relativa alla variazione assoluta di FEV1 predetto è stata pari al 6,8% per la combinazione tezacaftor/ivacaftor e pari al 4,7% per ivacaftor da solo (p<0,001 per entrambi i confronti).

E' stato osservato, inoltre, che i punteggi relativi alla qualità della vita (QoL), misurati dal the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, sono risultati significativamente più elevati nei gruppi di trattamento attivo.

Infine, per quanto riguarda gli eventi avversi (AE), questi sono risultati simili nei vari gruppi di intervento, senza osservazione di interruzioni della terapia assegnata dalla randomizzazione nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione, e con tassi pari, rispettivamente, all'1% e inferiori all'1% nel gruppo sottoposto a trattamento con ivacaftor da solo e a placebo.

Implicazioni degli studi
In conclusione, dai risultati di questi due studi emerge come il trattamento di combinazione sia in grado di indurre miglioramenti statisticamente significativi della funzione polmonare (ppFEV1- percentuale predetta del volume espiratorio forzato in un secondo) in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni con alcune mutazioni a carico del gene CFTR.

In un editoriale di accompagnamento dei due lavori (3), gli estensori del commento, pur riconoscendo i risultati positivi dei due studi in termini di beneficio misurabile relativo ad alcuni aspetti della FC, ribadiscono “la necessità di colmare il gap legato alla sviluppo di nuove opzioni terapeutiche che siano efficaci per tutte le persone affette da FC.

Inoltre, pur ricordando che i dati preliminari relativi ad una terapia di combinazione tripla costituita da altrettante molecole sviluppate da Vertex sembrano essere promettenti nei pazienti portatori di mutazione Phe508del, è necessaria l'esplorazioni di nuovi approcci terapeutici: “Questi – argomentano gli estensori dell'editoriale, dovrebbero includere la sostituzione del gene CFTR con nuove strategie di delivery, con conseguente espressione efficace e duratura di CFTR nell'epitelio delle vie aeree respiratorie, l'adozione di tecniche di gene editing come l'ormai celeberrima CRISPR-CAS9”.

“Dal momento che – concludono – ogni approccio teso ad aumentare il trasporto di ioni tramite CFTR potrebbe non essere ancora del tutto sufficiente per coprire tutti gli aspetti della malattia, è auspicabile il contemporaneo avanzamento di altre opzioni terapeutiche – ad esempio nell'area della nutrizione e della digestione, la clearance mucociliare e lo sviluppo i nuovi agenti antimicrobici”.  Nicola Casella


Bibliografia
1) Taylor-Cousar JL, et al "Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del" NEJM 2017; DOI:10.1056/NEJMoa1709846.
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2) Rowe SM, et al "Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with cystic fibrosis" NEJM 2017; DOI:10.1056/NEJMoa1709847.
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3) Grasemann H, et al "CFTR-modulator therapy for cystic fibrosis" NEJM 2017; DOI: 10.1056/NEJMe1712335.