Fibrosi cistica, successo in fase III per la combinazione di ivacaftor e lumacafator

Pneumologia
La combinazione di ivacaftor (già disponibile con il marchio Kalydeco) e lumacafator (VX-809) sviluppati entrambi da Vertex Pharmaceuticals, ha centrato l’obiettivo in due studi di fase III che hanno coinvolto uno specifico gruppo di pazienti affetti da fibrosi cistica, portando a miglioramenti significativi della funzionalità polmonare rispetto al placebo. L’ha annunciato l’azienda con un comunicato stampa.

Nella nota, Jeffrey Chodakewitz, chief medical officer di Vertex, afferma che la combinazione "è il primo regime progettato per affrontare le cause di fondo della fibrosi cistica nei pazienti con la forma più comune della malattia" e aggiunge che la società intende "muoversi il più velocemente possibile per presentare la domanda di approvazione” a varie autorità regolatorie.

Gli studi in questione, chiamati TRAFFIC e TRANSPORT, sono due trial multicentrici randomizzati, controllati e in doppio cieco a cui hanno partecipato circa 200 centri situati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. La sperimentazione ha coinvolto in totale 1108 pazienti al di sopra dei 12 anni affetti da fibrosi cistica e portatori di due copie della mutazione F508del gene del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR).

Riparare la proteina difettosa nei pazienti con la mutazione F508del è particolarmente impegnativo e complesso. In presenza di questa mutazione, infatti, diversi problemi impediscono al CFTR di assumere la forma corretta e di raggiungere la superficie cellulare. Lumacaftor è stato progettato in modo da spostare la proteina sulla superficie della cellula, dove la sua attività può essere amplificata da un farmaco che funge da potenziatore come ivacaftor.

I partecipanti ai due studi TRAFFIC e TRANSPORT sono stati trattati con ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (q12h) in combinazione con due diversi dosaggi di lumacaftor (600 mg once daily oppure 400 mg q12h) o con il solo placebo per 24 settimane.

I pazienti trattati con la combinazione hanno mostrato un miglioramento assoluto rispetto al basale del volume espiratorio forzato nel primo secondo (espresso come percentuale del valore teorico, ppFEV1, endpoint primario dello studio) compreso tra il 2,6 e il 4% in confronto al placebo. Nei pazienti trattati con i due farmaci, i miglioramenti relativi del ppFEV1 sono risultati compresi tra il 4,3% e il 6,7%.

Per quanto riguarda i principali endpoint secondari, un'analisi aggregata prevista in partenza dal protocollo ha evidenziato che nei pazienti trattati con la ivacaftor più lumacaftor si sono ottenuti riduzioni significative dei tassi di riacutizzazioni polmonari e miglioramenti significativi sia dell’indice di massa corporea sia della percentuale di pazienti con un miglioramento relativo del ppFEV1almeno del 5%.

Invece, riferisce Vertex, non sempre si sono osservati cambiamenti significativi per i sintomi respiratori riferiti dai pazienti (misurati con il questionario CFQ-R).

Bonnie Ramsey, dell’Università di Washington e direttrice del Center for Clinical and Translational Research del Seattle Children's Research Institute, nonché autrice principale dello studio TRANSPORT, afferma nel comunicato dell’azienda che "questi dati mostrano prove consistenti di un beneficio clinico sulla funzionalità polmonare e altre misure della malattia".

Anche se la pediatra ammette che un miglioramento del 3% del ppFEV1 potrebbe essere impercettibile per i pazienti, nello stesso tempo suggerisce che, durando più di 6 mesi, l'effetto potrebbe fare una differenza significativa. La Ramsey aggiunge, inoltre, che “i miglioramenti significativi sul fronte delle riacutizzazioni polmonari sono particolarmente importanti alla luce del fatto che tali riacutizzazioni possono rendere necessario un ricovero, un ulteriore trattamento con antibiotici e altri farmaci e provocare danni permanenti ai polmoni".

Vertex riferisce che la combinazione è stata in genere ben tollerata. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono risultati il 4,2% tra quelli trattati con ivacaftor più lumacaftor contro l’1,6% tra i controlli, trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni sono stati riacutizzazione infettiva polmonare, tosse, mal di testa e aumento dell'espettorato.

Il Ceo di Vertex ,Jeffrey Leiden, afferma che i dati ottenuti sono andati anche al di là delle aspettative dell’azienda e che, sulla base di questi risultati, Vertex intende presentare domanda di via libera per la combinazione di ivacaftor più lumacaftor come trattamento per i pazienti con fibrosi cistica con più di 12 anni e con due copie della mutazione F508del del gene CFTR in una serie di Paesi, tra cui gli Stati Uniti e gli Stati membri dell’Unione europea nel quarto trimestre di quest’anno, e spera di ottenere l’ok nel 2015.

Ivacaftor è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa nel 2012 per il trattamento della fibrosi cistica nei portatori della mutazione G551D e nel febbraio scorso la Food and Drug Administration ne ha ampliato l’indicazione, includendo anche il trattamento della fibrosi cistica in pazienti di almeno 6 anni, provocata da una qualunque di otto ulteriori mutazioni del gene CFTR, diverse dalla mutazione G551D.

L’entusiasmo di Vertex  è condiviso anche dalla Cystic Fibrosis Foundation (CFF), che ha contribuito generosamente allo sviluppo dei due farmaci, sborsando qualcosa come 75 milioni di dollari per finanziare la ricerca.

“I risultati dei due studi segnano una traguardo importante per quasi il 50% dei pazienti con fibrosi cistica, in particolare quelli con due copie della mutazione F508del, la più comune nella fibrosi cistica” e “questa potenziale terapia è la prima a combinare due farmaci per colpire la causa genetica alla base della malattia” si legge in un comunicato diffuso dalla Fondazione.

Nella nota, Robert J. Beall, Presidente e direttore generale della CFF, sottolinea che i risultati erano molto attesi dai pazienti e dalle loro famiglie e afferma: “questi studi confermano che siamo sulla strada giusta per poter fornire trattamenti nuovi ed efficaci ai pazienti con fibrosi cistica, che ne hanno disperatamente bisogno".

"L'approvazione di ivacaftor è stata il primo passo fondamentale verso il trattamento del difetto di base della fibrosi cistica; ora, con questa promettente combinazione di farmaci stiamo facendo un altro passo avanti essenziale per far sì che tutti i pazienti con fibrosi cistica possano disporre di trattamenti efficaci, indipendentemente dalla loro mutazione, e non ci fermeremo finché non avremo raggiunto quest’obiettivo" conclude Beall.

Alessandra Terzaghi

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